vestnik-bio-msuВестник Московского университета. Серия 16. БиологияVestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya0137-0952Lomonosov Moscow State University, School of Biology10.55959/MSU0137-0952-16-79-4-9vestnik-bio-msu-1439Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯRESEARCH ARTICLESДинамика развития системной воспалительной реакции и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации церебральных артерийDynamics of development of the systemic inflammatory response and disruption of endothelium-dependent vasodilation of cerebral arterieshttps://orcid.org/0000-0002-7483-1080СоколоваИ. Б.SokolovaI. B.

Соколова Ирина Борисовна – канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 

199034, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6, Тел.: 8-813-707-25-53

Makarov emb., 6, St. Petersburg, 199034 

sokolovaib@infran.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8517-7467ШуваеваВ. Н.ShuvaevaV. N.

Шуваева Вера Николаевна – канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 

199034, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6, Тел.: 8-813-707-25-53

Makarov emb., 6, St. Petersburg, 199034 

huvaevavn@infran.ruИнститут физиологии имени И.П. Павлова, Российская академия наукРоссияPavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesRussian Federation202403032025794315321Copyright © Соколова И.Б., Шуваева В.Н., 20252025Соколова И.Б., Шуваева В.Н.Sokolova I.B., Shuvaeva V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/1439

Системное хроническое воспаление (СХВ) может развиться вследствие сахарного диабета, ишемической болезни сердца, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, почечных, печеночных, легочных патологий, онкологии и т.д. В ходе пандемии COVID-19 были получены наглядные доказательства того, что воспаление повреждает эндотелиальные клетки сосудистой стенки с последующим нарушением микроциркуляции. К настоящему времени не выяснены механизмы, приводящие к патологическим изменениям в головном мозге на фоне СХВ. В настоящей работе было исследовано, как отражается развитие системного воспаления на вазодилататорной функции церебральных артерий. Моделирование СХВ было основано на общепринятой модели лигирования и перфорации слепой кишки, которая заключается в перевязке слепой кишки под илеоцекальным клапаном и ее проколе с помощью иглы. Для характеристики полученной модели СХВ у животных фиксировали изменение массы тела и артериального давления, анализировали уровень лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, показатель гематокрита и степень агрегации эритроцитов в артериальной крови, количество десквамированных эндотелиальных клеток в венозной крови. Исследование плотности сосудистой сети пиальной оболочки и реактивности артерий проводили методом прижизненной визуализации микрососудистого русла. Оценивали число сосудов на единицу площади и изменение диаметра артерий под воздействием вазоактивных веществ: аминогуанидина (блокатор индуцибельной NO-синтазы) и ацетилхолина. В период с 7-х сут до 3-х мес. после начала СХВ уровень лейкоцитов в крови крыс увеличивался в 1,7–2,1 раза по сравнению с контролем. Число десквамированных эндотелиальных клеток увеличилось в 1,8 раза относительно контроля. Агрегируемость эритроцитов повысилась в среднем в 1,3 раза. Плотность сосудистой сети пиальной оболочки уменьшилась в среднем в 1,7 раза. В 1,6–3,1 раза увеличилось число констрикций пиальных артерий под воздействием аминогуанидина. В 1,8–4,9 раза снизилось число расширившихся артерий под воздействием ацетилхолина. Таким, образом, развитие СХВ в течение 3 мес. приводит к уменьшению плотности церебральной сосудистой сети и ухудшению вазомоторной функции эндотелиальных клеток мозговых артерий.

Systemic chronic inflammation (SCI) can develop due to diabetes mellitus, coronary artery disease, atherosclerosis, autoimmune diseases, kidney, liver, and lung pathologies, cancer, etc. During the COVID-19 pandemic, there was clear evidence showing that inflammation damages endothelial cells of the vascular wall, leading to impaired microcirculation. Currently, the mechanisms causing pathological changes in the brain amid SCI are still unclear. In this work, we investigated how systemic inflammation affects the vasodilatory function of cerebral arteries. SCI was modeled using the well-established cecal ligation and puncture model, which involves tying off the cecum below the ileocecal valve and puncturing it with a needle. For characterizing the SCI model in animals, we recorded changes in body weight, blood pressure, and analyzed levels of leukocytes, ESR, hematocrit, erythrocyte aggregation in arterial blood, and the number of desquamated endothelial cells in venous blood. The density of the vascular network in the pial membrane and arterial reactivity was studied using in vivo microvascular imaging. The number of vessels per unit area and changes in arterial diameter under the influence of vasoactive substances – aminoguanidine (an inducible NO-synthase inhibitor) and acetylcholine – were measured. From 7 days to 3 months after the onset of SCI, leukocyte levels in rat blood increased by 2.1–1.7 times compared to the control group. The number of desquamated endothelial cells increased by 1.8 times compared to the control. Erythrocyte aggregation rose by an average of 1.3 times. The density of the vascular network in the pial membrane decreased by an average of 1.7 times. The number of constrictions in pial arteries induced by aminoguanidine increased by 1.5 to 3.7 times. The number of arteries that expanded in response to acetylcholine decreased by 1.8 to 4.9 times. Thus, SCI over a period of three months leads to a decrease in the density of the cerebral vascular network and a deterioration in the vasomotor function of endothelial cells in cerebral arteries.

системное хроническое воспалениеголовной мозгмикроциркуляцияцеребральные артериилейкоцитыэндотелиальные клеткистепень агрегации эритроцитовsystemic chronic inflammationbrainmicrocirculationcerebral arteriesleukocytesendothelial cellserythrocyte aggregationРабота поддержана средствами федерального бюджета в рамках государственного задания ФГБУН Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН (№1021062411784-3-3.1.8).This study was supported by the State funding allocated to the Pavlov Institute of Physiology Russian Academy of Sciences (No. 1021062411784-3-3.1.8).ReferencesClària J., Arroyo V., Moreau R. Roles of systemic inflammatory and metabolic responses in the pathophysiology of acute-on-chronic liver failure. JHEP Rep. 2023;5(9):100807.Clària J., Arroyo V., Moreau R. Roles of systemic inflammatory and metabolic responses in the pathophysiology of acute-on-chronic liver failure. JHEP Rep. 2023;5(9):100807.Lee K.-S., Yoon S.-H., Hwang I., Ma J.-H., Yang E., Kim R.H., Kim E., Yu J.-W. Hyperglycemia enhances brain susceptibility to lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via astrocyte reprogramming. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):137.Lee K.-S., Yoon S.-H., Hwang I., Ma J.-H., Yang E., Kim R.H., Kim E., Yu J.-W. Hyperglycemia enhances brain susceptibility to lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via astrocyte reprogramming. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):137.Markousis-Mavrogenis G., Pepe A., Lupi A., Apostolou D., Argyriou P., Velitsista S., Vartela V., Quaia E., Mavrogeni S.I. Combined brain-heart MRI identifies cardiac and white matter lesions in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome: A pilot study. Eur. J. Radiol. 2024;8(176):111500.Markousis-Mavrogenis G., Pepe A., Lupi A., Apostolou D., Argyriou P., Velitsista S., Vartela V., Quaia E., Mavrogeni S.I. Combined brain-heart MRI identifies cardiac and white matter lesions in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome: A pilot study. Eur. J. Radiol. 2024;8(176):111500.Ju Y.-N., Zou Z.-W., Jia B.-W. Ac2-26 activated the AKT1/GSK3β pathway to reduce cerebral neurons pyroptosis and improve cerebral function in rats after cardiopulmonary bypass. BMC Cardiovasc. Disord. 2024;24(1):266.Ju Y.-N., Zou Z.-W., Jia B.-W. Ac2-26 activated the AKT1/GSK3β pathway to reduce cerebral neurons pyroptosis and improve cerebral function in rats after cardiopulmonary bypass. BMC Cardiovasc. Disord. 2024;24(1):266.Otsuka S., Matsuzaki R., Kakimoto S., Tachibe Y., Kawatani T., Takada S., Tani A., Nakanishi K., Matsuoka T., Kato Y., Inadome M., Nojima N., Sakakima H., Mizuno K., Matsubara Y., Maruyama I. Ninjin’yoeito reduces fatigue-like conditions by alleviating inflammation of the brain and skeletal muscles in aging mice. PLoS One. 2024;19(5):e0303833.Otsuka S., Matsuzaki R., Kakimoto S., Tachibe Y., Kawatani T., Takada S., Tani A., Nakanishi K., Matsuoka T., Kato Y., Inadome M., Nojima N., Sakakima H., Mizuno K., Matsubara Y., Maruyama I. Ninjin’yoeito reduces fatigue-like conditions by alleviating inflammation of the brain and skeletal muscles in aging mice. PLoS One. 2024;19(5):e0303833.Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):121–139. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139.Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):121–139. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139.Fruekilde S.K., Bailey C.J., Lambertsen K.L., Clausen B.H., Carlsen J., Xu N-L., Drasbek K.R., Gutiérrez-Jiménez E. Disturbed microcirculation and hyperaemic response in a murine model of systemic inflammation. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2022;42(12):2303–2317.Fruekilde S.K., Bailey C.J., Lambertsen K.L., Clausen B.H., Carlsen J., Xu N-L., Drasbek K.R., Gutiérrez-Jiménez E. Disturbed microcirculation and hyperaemic response in a murine model of systemic inflammation. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2022;42(12):2303–2317.Lorenzini L., Zanella L., Sannia M., Baldassarro V.A., Moretti M., Cescatti M., Quadalti C., Baldi S., Bartolucci G., Di Gloria L., Ramazzotti M., Clavenzani P., Costanzini A., De Giorgio R., Amedei A., Calzà L., Giardino L. Experimental colitis in young Tg2576 mice accelerates the onset of an Alzheimer’s-like clinical phenotype. Alzheimers Res. Ther. 2024;16(1):116.Lorenzini L., Zanella L., Sannia M., Baldassarro V.A., Moretti M., Cescatti M., Quadalti C., Baldi S., Bartolucci G., Di Gloria L., Ramazzotti M., Clavenzani P., Costanzini A., De Giorgio R., Amedei A., Calzà L., Giardino L. Experimental colitis in young Tg2576 mice accelerates the onset of an Alzheimer’s-like clinical phenotype. Alzheimers Res. Ther. 2024;16(1):116.Li L., Xing M., Wang L., Zhao Y. Maresin 1 alleviates neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of cecal ligation and puncture. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(6):890–902.Li L., Xing M., Wang L., Zhao Y. Maresin 1 alleviates neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of cecal ligation and puncture. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(6):890–902.Zhou Y., Deng Q., Vong C.T., Khan H., Cheang W.S. Oxyresveratrol reduces lipopolysaccharide-induced inflammation and oxidative stress through inactivation of MAPK and NF-κB signaling in brain endothelial cells. Biochem. Biophys. Rep. 2024;40:101823.Zhou Y., Deng Q., Vong C.T., Khan H., Cheang W.S. Oxyresveratrol reduces lipopolysaccharide-induced inflammation and oxidative stress through inactivation of MAPK and NF-κB signaling in brain endothelial cells. Biochem. Biophys. Rep. 2024;40:101823.Yin X.-Y., Tang X.-H., Wang S.-X., Zhao Y.-C., Jia M., Yang J.-J., Ji M.-H., Shen J.-C. HMGB1 mediates synaptic loss and cognitive impairment in an animal model of sepsis-associated encephalopathy. J. Neuroinflammation. 2023;20(1):69.Yin X.-Y., Tang X.-H., Wang S.-X., Zhao Y.-C., Jia M., Yang J.-J., Ji M.-H., Shen J.-C. HMGB1 mediates synaptic loss and cognitive impairment in an animal model of sepsis-associated encephalopathy. J. Neuroinflammation. 2023;20(1):69.Robledo-Montaña J., Díaz-García C., Martí- nez M., Ambrosio N., Montero E., Marín M.J., Virto L., Muñoz-López M., Herrera D., Sanz M., Leza J.C., García-Bueno B., Figuero E., Martín-Hernández D. Microglial morphological/inflammatory phenotypes and endocannabinoid signaling in a preclinical model of periodontitis and depression. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):219.Robledo-Montaña J., Díaz-García C., Martí- nez M., Ambrosio N., Montero E., Marín M.J., Virto L., Muñoz-López M., Herrera D., Sanz M., Leza J.C., García-Bueno B., Figuero E., Martín-Hernández D. Microglial morphological/inflammatory phenotypes and endocannabinoid signaling in a preclinical model of periodontitis and depression. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):219.Никифорова Л.Р., Крышень К.Л., Боровкова К.Е. Обзор доклинических моделей сепсиса и септического шока. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;4:17–28.Никифорова Л.Р., Крышень К.Л., Боровкова К.Е. Обзор доклинических моделей сепсиса и септического шока. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;4:17–28.Петрищев Н.Н., Беркевич О.А., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е.Е., Мозговая Е.В. Диагностическая ценность определения дескваминированных эндотелиальных клеток в крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2001;1:50–52.Петрищев Н.Н., Беркевич О.А., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е.Е., Мозговая Е.В. Диагностическая ценность определения дескваминированных эндотелиальных клеток в крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2001;1:50–52.Вдовин В.А., Муравьев А.В., Певзнер А.А. Способ определения степени агрегации клеток крови. Ярославский педагогический вестник (Естественные науки). 2012;III(3):151–154.Вдовин В.А., Муравьев А.В., Певзнер А.А. Способ определения степени агрегации клеток крови. Ярославский педагогический вестник (Естественные науки). 2012;III(3):151–154.Предтеченский В.Е., Боровская В.М., Марголина Л.Т. Лабораторные методы исследования. Ред. Л.Г. Смирнова, Л.А. Кост. М.: Медгиз. 1950. 804 с.Предтеченский В.Е., Боровская В.М., Марголина Л.Т. Лабораторные методы исследования. Ред. Л.Г. Смирнова, Л.А. Кост. М.: Медгиз. 1950. 804 с.Sokolova I.B. Effects of metabolic disorders and streptozotocin-induced diabetes on cerebral circulation in rats on a hight-fat diet. J. Evol. Biochem. Physiol. 2022;58(3):915–921.Sokolova I.B. Effects of metabolic disorders and streptozotocin-induced diabetes on cerebral circulation in rats on a hight-fat diet. J. Evol. Biochem. Physiol. 2022;58(3):915–921.Scott J.A., Machoun M., McCormack D.G. Inducible nitric oxide synthase and vascular reactivity in rat thoracic aorta: effect of aminoguanidine. J. Appl. Physiol. 1996;80(1):271–277.Scott J.A., Machoun M., McCormack D.G. Inducible nitric oxide synthase and vascular reactivity in rat thoracic aorta: effect of aminoguanidine. J. Appl. Physiol. 1996;80(1):271–277.Tabernero A., Nadaud S., Corman B., Atkinson J., Capdeville-Atkinson C. Effects of chronic and acute aminoguanidine treatment on tail artery vasomotion in ageing rats. Br. J. Pharmacol. 2000;131(6):1227–1235.Tabernero A., Nadaud S., Corman B., Atkinson J., Capdeville-Atkinson C. Effects of chronic and acute aminoguanidine treatment on tail artery vasomotion in ageing rats. Br. J. Pharmacol. 2000;131(6):1227–1235.Misko T.P., Moore W.M., Kasten T.P., Nickols G.A., Corbett J.A., Tilton R.G., McDaniel M.L., Williamson J.R., Currie M.G. Selective inhibition of the inducible nitric oxide synthase by aminoguanidine. Eur. J. Pharmacol. 1993;233(1):119–125.Misko T.P., Moore W.M., Kasten T.P., Nickols G.A., Corbett J.A., Tilton R.G., McDaniel M.L., Williamson J.R., Currie M.G. Selective inhibition of the inducible nitric oxide synthase by aminoguanidine. Eur. J. Pharmacol. 1993;233(1):119–125.Zamora R., Vodovotz Y., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases. Mol. Med. 2000;6(5):347–373.Zamora R., Vodovotz Y., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases. Mol. Med. 2000;6(5):347–373.Галагудза М.М., Бельский Ю.П., Бельская Н.В. Индуцибельная NO-синтаза как фармакологическая мишень противовоспалительной терапии: надежда не потеряна? Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(1):13–20.Галагудза М.М., Бельский Ю.П., Бельская Н.В. Индуцибельная NO-синтаза как фармакологическая мишень противовоспалительной терапии: надежда не потеряна? Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(1):13–20.Cinelli M.A., Do H.T., Miley G.P., Silverman R.B. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition. Med. Res. Rev. 2020;40(1):158–189. https://doi.org/10.1002/med.21599.Cinelli M.A., Do H.T., Miley G.P., Silverman R.B. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition. Med. Res. Rev. 2020;40(1):158–189. https://doi.org/10.1002/med.21599.Abalenikhina Y.V., Kosmachevskaya O.V., Topunov A.F. Peroxynitrite: Toxic agent and signaling molecule. Appl. Biochem. Microbiol. 2020;56(6):611–623.Abalenikhina Y.V., Kosmachevskaya O.V., Topunov A.F. Peroxynitrite: Toxic agent and signaling molecule. Appl. Biochem. Microbiol. 2020;56(6):611–623.Герасимов Л.В., Мороз В.В., Исакова А.А. Микрореологические нарушения при критических состояниях. Общая реаниматология. 2010;1(1):74–78.Герасимов Л.В., Мороз В.В., Исакова А.А. Микрореологические нарушения при критических состояниях. Общая реаниматология. 2010;1(1):74–78.Vallon M., Chang J., Zhang H., Kuo C.J. Developmental and pathological angiogenesis in the central nervous system. Cell. Mol. Life Sci. 2014;71(18):3489–3506.Vallon M., Chang J., Zhang H., Kuo C.J. Developmental and pathological angiogenesis in the central nervous system. Cell. Mol. Life Sci. 2014;71(18):3489–3506.Evans L.E., Taylor J.L., Smith C.J., Pritchard H.A.T., Greenstein A.S., Allan S.M. Cardiovascular comorbidities, inflammation, and cerebral small vessel disease. Cardiovascular Res. 2021;117:2575–2588.Evans L.E., Taylor J.L., Smith C.J., Pritchard H.A.T., Greenstein A.S., Allan S.M. Cardiovascular comorbidities, inflammation, and cerebral small vessel disease. Cardiovascular Res. 2021;117:2575–2588.Godo S., Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(9):e108–e114.Godo S., Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(9):e108–e114.Ritson M., Wheeler-Jones C., Stolp H.B. Endothelial dysfunction in neurodegenerative disease: Is endothelial inflammation an overlooked druggable target? J. Neuroimmunol. 2024;391:578363.Ritson M., Wheeler-Jones C., Stolp H.B. Endothelial dysfunction in neurodegenerative disease: Is endothelial inflammation an overlooked druggable target? J. Neuroimmunol. 2024;391:578363.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.