vestnik-bio-msuВестник Московского университета. Серия 16. БиологияVestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya0137-0952Lomonosov Moscow State University, School of Biologyvestnik-bio-msu-267Research ArticleФизиологияPhysiologyЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ АУТИСТИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА — ИНДУЦИРОВАННЫЙ ФЕТАЛЬНЫЙ ВАЛЬПРОАТНЫЙ СИНДРОМEXPERIMENTAL MODEL OF AUTISTIC DISORDER — VALPROATE INDUCED FETAL SYNDROMEМалышевАнтон ВикторовичMalyshevA. V.

аспирант кафедры физиологии человека и животных

malyshev89@gmail.comАббасоваКенул Расим кызыAbbasovaK. R.

канд. биол. наук, доц. кафедры физиологии человека и животных

akenul@gmail.comАверинаОльга АлександровнаAverinaO. A.

мл. науч. сотр. виварно-­экспериментального комплекса

averina.msu.biophys@gmail.comСоловьёваЛариса НиколаевнаSolovievaL. N.

мл. науч. сотр. кафедры физиологии человека и животных

solovievaln@gmail.comГедзунВасилина РомановнаGedzunV. R.

студентка кафедры физиологии человека и животных

vrgedzun@gmail.comГуляевМихаил ВладимировичGulyaevM. V.

канд. биол. наук, науч. сотр.

miho-nepsilon@yandex.ruДубынинВячеслав АльбертовичDubyninV. A.

докт. биол. наук, проф. кафедры физиологии человека и живот­ных

dva-msu@yandex.ruбиологическоий факультет МГУRussian Federationбиологический факультет МГУRussian FederationООО “НИИ Митоинженерии МГУ”Russian Federationбиоло­гический факультет МГУRussian FederationУчебно­-научный межфакультетский и междисциплинарный центр магнитной томографии и спектроскопии (ЦМТС) МГУRussian Federation20151708201503812Copyright © Малышев А.В., Аббасова К.Р., Аверина О.А., Соловьёва Л.Н., Гедзун В.Р., Гуляев М.В., Дубынин В.А., 20152015Малышев А.В., Аббасова К.Р., Аверина О.А., Соловьёва Л.Н., Гедзун В.Р., Гуляев М.В., Дубынин В.А.Malyshev A.V., Abbasova K.R., Averina O.A., Solovieva L.N., Gedzun V.R., Gulyaev M.V., Dubynin V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/267

Вальпроевая кислота в высоких дозах, блокируя гистондеацетилазы, модифицирует функционирование многих генов. В результате (при введении в пренатальном периоде) у потомства лабораторных животных возникает фетальный вальпроатный синдром, рассматриваемый в качестве модели заболеваний аутистического спектра. В обзоре охарактеризованы особенно­сти состояния и деятельности мозга при фетальном вальпроатном синдроме на разных уров­нях: от молекулярного и клеточного до поведенческого. Специальное внимание уделено особенностям социального взаимодействия, в наибольшей степени соответствующим проявлениям аутистического расстройства. Представлены как данные литературы, так и результаты собст­венных исследований авторов.

High doses of valproic acid repress histone deacetylases and modify functioning of many genes. After its prenatal injection in offspring of laboratory animals the fetal valproate syndrome occurs considered as a model of autism spectrum disorders. Our review describes features of brain condition and activity during fetal valproate syndrome at different levels, from molecular and cellular to behavioral. Special attention is paid to the social interactions, the most relevant manifestations of autistic disorder. Both literature analysis and results of the authors‘ research are presented.

расстройства аутистического спектравальпроевая кислотаэкспери­ментальные модели на животныхсоциальное поведениеобзорautism spectrum disordervalproic acidrodent modelssocial behaviorreviewРоссийский фон­д фундаментальных исследованийReferencesMyers S.M., Johnson C.P. Management of children with autism spectrum disorders // Pediatrics. 2007. Vol. 120. N 5. P. 1162—1182.Myers S.M., Johnson C.P. Management of children with autism spectrum disorders // Pediatrics. 2007. Vol. 120. N 5. P. 1162—1182.Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis // Pediatr. Clin. North. Am. 2008. Vol. 55. N 5. P. 1129—1146.Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis // Pediatr. Clin. North. Am. 2008. Vol. 55. N 5. P. 1129—1146.Hellings J.A., Nickel E.J., Weckbaugh M., McCarter K., Mosier M. The overt aggression scale for rating aggression in outpatient youth with autistic disorder: preliminary findings // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2005. Vol. 17. N 1. P. 29—35.Hellings J.A., Nickel E.J., Weckbaugh M., McCarter K., Mosier M. The overt aggression scale for rating aggression in outpatient youth with autistic disorder: preliminary findings // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2005. Vol. 17. N 1. P. 29—35.Christensen J. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism // J. Am. Med. Assoc. 2013. Vol. 309. N 16. P. 1696—1703.Christensen J. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism // J. Am. Med. Assoc. 2013. Vol. 309. N 16. P. 1696—1703.Rodier P.M., Ingram J.L., Tisdale B., Croog V.J. Linking etiologies in humans and animal models: studies of autism // Reprod. Toxicol. 1997. Vol. 11. N 2—3. P. 417—422.Rodier P.M., Ingram J.L., Tisdale B., Croog V.J. Linking etiologies in humans and animal models: studies of autism // Reprod. Toxicol. 1997. Vol. 11. N 2—3. P. 417—422.Schneider T., Przewlocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism // Neuropsychopharmacology. 2005. Vol. 30. N 1. P. 80—89.Schneider T., Przewlocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism // Neuropsychopharmacology. 2005. Vol. 30. N 1. P. 80—89.Chen P.S., Wang C.C., Bortner C.D., Peng G.S., Wu X., Pang H., Lu R.B., Gean P.W., Chuang D.M., Hong J.S. Valproic acid and other histone deacetylase inhibitors induce microglial apoptosis and attenuate lipopolysaccharide­induced dopaminergic neurotoxicity // Neuroscience. 2007. Vol. 149. N 1. P. 203—212.Chen P.S., Wang C.C., Bortner C.D., Peng G.S., Wu X., Pang H., Lu R.B., Gean P.W., Chuang D.M., Hong J.S. Valproic acid and other histone deacetylase inhibitors induce microglial apoptosis and attenuate lipopolysaccharide­induced dopaminergic neurotoxicity // Neuroscience. 2007. Vol. 149. N 1. P. 203—212.Roullet F.I., Wollaston L., Decatanzaro D., Foster J.A. Behavioral and molecular changes in the mouse in response to prenatal exposure to the anti­epileptic drug valproic acid // Neuroscience. 2010. Vol. 170. N 2.P. 514—522.Roullet F.I., Wollaston L., Decatanzaro D., Foster J.A. Behavioral and molecular changes in the mouse in response to prenatal exposure to the anti­epileptic drug valproic acid // Neuroscience. 2010. Vol. 170. N 2.P. 514—522.Go H.S., Kim K.C., Choi C.S., Jeon S.J., Kwon K.J., Han S.H., Lee J., Cheong J.H., Ryu J.H., Kim C.H., Ko K.H., Shin C.Y. Prenatal exposure to valproic acid increases the neural progenitor cell pool and induces macrocephaly in rat brain via a mechanism involving the GSK­3/­catenin pathway // Neuropharmacology. 2012. Vol. 63. N 6. P. 1028—1041.Go H.S., Kim K.C., Choi C.S., Jeon S.J., Kwon K.J., Han S.H., Lee J., Cheong J.H., Ryu J.H., Kim C.H., Ko K.H., Shin C.Y. Prenatal exposure to valproic acid increases the neural progenitor cell pool and induces macrocephaly in rat brain via a mechanism involving the GSK­3/­catenin pathway // Neuropharmacology. 2012. Vol. 63. N 6. P. 1028—1041.Chomiak T., Turner N., Hu B. What we have learned about autism spectrum disorder from valproic acid // Patholog. Res. Int. 2013. Vol. 2013. P. 1—8.Chomiak T., Turner N., Hu B. What we have learned about autism spectrum disorder from valproic acid // Patholog. Res. Int. 2013. Vol. 2013. P. 1—8.Bescoby C.N., Forster P., Bates G. Fetal valproate syndrome and autism: additional evidence of an association // Dev. Med. Child. Neurol. 2001. Vol. 43. N 12. P. 847—857.Bescoby C.N., Forster P., Bates G. Fetal valproate syndrome and autism: additional evidence of an association // Dev. Med. Child. Neurol. 2001. Vol. 43. N 12. P. 847—857.Малышев А.В. Экспериментальное моделиро­вание расстройств аутистического спектра и депрессии; поиск путей пептидергической коррекции: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 2014. 25 с.Малышев А.В. Экспериментальное моделиро­вание расстройств аутистического спектра и депрессии; поиск путей пептидергической коррекции: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 2014. 25 с.Favre M.R., Barkat T.R., Lamendola D., Khazen G., Markram H., Markram K. General developmental health in the VPA­rat model of autism // Front. Behav. Neurosci. 2013. Vol. 7. Art. 88. P. 1—11.Favre M.R., Barkat T.R., Lamendola D., Khazen G., Markram H., Markram K. General developmental health in the VPA­rat model of autism // Front. Behav. Neurosci. 2013. Vol. 7. Art. 88. P. 1—11.Narita M., Oyabu A., Imura Y., Kamada B., Yokoyama T., Tano K., Uchida A., Narita N. Nonexploratory movement and behavioral alterations in a thalidomide or valproic acid­induced autism model rat // Neurosci. Res. 2010. Vol. 66. N 1. P. 2—6.Narita M., Oyabu A., Imura Y., Kamada B., Yokoyama T., Tano K., Uchida A., Narita N. Nonexploratory movement and behavioral alterations in a thalidomide or valproic acid­induced autism model rat // Neurosci. Res. 2010. Vol. 66. N 1. P. 2—6.Kerr D.M., Downey L., Conboy M., Finn D.P., Roche M. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism // Behav. Brain Res. 2013. Vol. 249. P. 124—132.Kerr D.M., Downey L., Conboy M., Finn D.P., Roche M. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism // Behav. Brain Res. 2013. Vol. 249. P. 124—132.Matson J.L., Williams L.W. Depression and mood disorders among persons with autism spectrum disorders // Res. Dev. Disabil. 2014. Vol. 35. N 9. P. 2003—2007.Matson J.L., Williams L.W. Depression and mood disorders among persons with autism spectrum disorders // Res. Dev. Disabil. 2014. Vol. 35. N 9. P. 2003—2007.D’Adamo M., Moro F., Imbrici P., Martino D., Roscini M., Santorelli F., Sicca F., Pessia M. The emerging role of the inwardly rectifying K+ channels in autism spectrum disorders and epilepsy // Malta Medical Journal. 2011. Vol. 23. N 3. P. 1—8.D’Adamo M., Moro F., Imbrici P., Martino D., Roscini M., Santorelli F., Sicca F., Pessia M. The emerging role of the inwardly rectifying K+ channels in autism spectrum disorders and epilepsy // Malta Medical Journal. 2011. Vol. 23. N 3. P. 1—8.Malyshev A.V., Razumkina E.V., Dubynin V.A., Myasoedov N.F. Semax corrects brain dysfunction caused by prenatal introduction of valproic acid // Dokl. Biol. Sci. 2013. Vol. 450. N 1. P. 126—129.Malyshev A.V., Razumkina E.V., Dubynin V.A., Myasoedov N.F. Semax corrects brain dysfunction caused by prenatal introduction of valproic acid // Dokl. Biol. Sci. 2013. Vol. 450. N 1. P. 126—129.Stovolosov I.S., Dubynin V.A., Kamensky A.A. Role of the brain dopaminergic and opioid system in the regulation of “child’s” (maternal bonding) behavior of newborn albino rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2011. Vol. 150. N 3. P. 281—285.Stovolosov I.S., Dubynin V.A., Kamensky A.A. Role of the brain dopaminergic and opioid system in the regulation of “child’s” (maternal bonding) behavior of newborn albino rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2011. Vol. 150. N 3. P. 281—285.Papaioannou A., Dafni U., Alikaridis F., Bolaris S., Stylianopoulou F. Effects of neonatal handling on basal and stress­induced monoamine levels in the male and female rat brain // Neuroscience. 2002. Vol. 114. N 1. P. 195—206.Papaioannou A., Dafni U., Alikaridis F., Bolaris S., Stylianopoulou F. Effects of neonatal handling on basal and stress­induced monoamine levels in the male and female rat brain // Neuroscience. 2002. Vol. 114. N 1. P. 195—206.Miyagi J., Oshibuchi H., Kasai A., Inada K., Ishigooka J. Valproic acid inhibits excess dopamine release in response to a fear­conditioned stimulus in the basolateral complex of the amygdala of methamphetamine­sensitized rats // Eur. J. Pharmacol. 2014. Vol. 730. P. 20—25.Miyagi J., Oshibuchi H., Kasai A., Inada K., Ishigooka J. Valproic acid inhibits excess dopamine release in response to a fear­conditioned stimulus in the basolateral complex of the amygdala of methamphetamine­sensitized rats // Eur. J. Pharmacol. 2014. Vol. 730. P. 20—25.Lee S., Jeong J., Park Y.U., Kwak Y., Lee S.A., Lee H., Son H., Park S.K. Valproate alters dopamine signaling in association with induction of Par­4 protein expression // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 9. P. 1—8.Lee S., Jeong J., Park Y.U., Kwak Y., Lee S.A., Lee H., Son H., Park S.K. Valproate alters dopamine signaling in association with induction of Par­4 protein expression // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 9. P. 1—8.Carlson G.C. Glutamate receptor dysfunction and drug targets across models of autism spectrum disorders // Pharmacol. Biochem. Behav. 2012. Vol. 100. N 4. P. 850—854.Carlson G.C. Glutamate receptor dysfunction and drug targets across models of autism spectrum disorders // Pharmacol. Biochem. Behav. 2012. Vol. 100. N 4. P. 850—854.Spooren W., Lindemann L., Ghosh A., Santarelli L. Synapse dysfunction in autism: a molecular medicine approach to drug discovery in neurodevelopmental disorders // Trends Pharmacol. Sci. 2012. Vol. 33. N 12. P. 669—684.Spooren W., Lindemann L., Ghosh A., Santarelli L. Synapse dysfunction in autism: a molecular medicine approach to drug discovery in neurodevelopmental disorders // Trends Pharmacol. Sci. 2012. Vol. 33. N 12. P. 669—684.Oyabu A., Narita M., Tashiro Y. The effects of prenatal exposure to valproic acid on the initial development of serotonergic neurons // Int. J. Dev. Neurosci. 2013. Vol. 31. N 3. P. 202—208.Oyabu A., Narita M., Tashiro Y. The effects of prenatal exposure to valproic acid on the initial development of serotonergic neurons // Int. J. Dev. Neurosci. 2013. Vol. 31. N 3. P. 202—208.Kinast K., Peeters D., Kolk S.M., Schubert D., Homberg J.R. Genetic and pharmacological manipulations of the serotonergic system in early life: neurodevelopmental underpinnings of autism­related behavior // Front. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 7. N 72. P. 1—17.Kinast K., Peeters D., Kolk S.M., Schubert D., Homberg J.R. Genetic and pharmacological manipulations of the serotonergic system in early life: neurodevelopmental underpinnings of autism­related behavior // Front. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 7. N 72. P. 1—17.Хачева К.К., Гедзун В.Р., Рогозинская Э.Я., Та­наева К.К. Роль ­казоморфина­7 в коррекции нару­шений материнского поведения крыс, вызванных пре­натальным воздействием вальпроата натрия // Тезисы докладов Международной научной конференции студен­тов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов­2014”. М.: МАКС Пресс, 2014. С. 331.Хачева К.К., Гедзун В.Р., Рогозинская Э.Я., Та­наева К.К. Роль ­казоморфина­7 в коррекции нару­шений материнского поведения крыс, вызванных пре­натальным воздействием вальпроата натрия // Тезисы докладов Международной научной конференции студен­тов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов­2014”. М.: МАКС Пресс, 2014. С. 331.Kirino E. Efficacy and tolerability of pharmacotherapy options for the treatment of irritability in autistic children // Clin. Med. Insights Pediatr. 2014. Vol. 8. P. 17—30.Kirino E. Efficacy and tolerability of pharmacotherapy options for the treatment of irritability in autistic children // Clin. Med. Insights Pediatr. 2014. Vol. 8. P. 17—30.Almeida L.E., Roby C.D., Krueger B.K. Increased BDNF expression in fetal brain in the valproic acid model of autism // Mol. Cell. Neurosci. 2014. Vol. 59. P. 57—62.Almeida L.E., Roby C.D., Krueger B.K. Increased BDNF expression in fetal brain in the valproic acid model of autism // Mol. Cell. Neurosci. 2014. Vol. 59. P. 57—62.Dolotov O.V., Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4—10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus // Brain Res. 2006. Vol. 1117. N. 1. P. 54—60.Dolotov O.V., Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4—10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus // Brain Res. 2006. Vol. 1117. N. 1. P. 54—60.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.