vestnik-bio-msuВестник Московского университета. Серия 16. БиологияVestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya0137-0952Lomonosov Moscow State University, School of Biologyvestnik-bio-msu-584Research ArticleМолекулярная биологияMolecular biologyСОВМЕСТНОЕ ВЛИЯНИЕ АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ГИСТОНА Н1 И НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК НА СТРУКТУРУ ХРОМАТОСОМЫ: АНАЛИЗ МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯJOINT EFFECT OF HISTON H1 AMINO ACID SEQUENCE AND DNA NUCLEOTIDE SEQUENCE ON THE STRUCTURE OF CHROMATOSOMES: ANALYSIS BY MOLECULAR MODELING METHODSГорковецТ. К.GorkovetsT. K.

аспирант кафедры биоинженерии биологического факультета

Bioengineering Department, Faculty of Biology

gorkovets@molsim.orgАрмеевГ. А.ArmeevG. A.

аспирант, мл. науч. сотр. кафедры биоинженерии биологического факультета

Bioengineering Department, Faculty of Biology

armeev@intbio.orgШайтанК. В.ShaitanK. V.

докт. физ-мат. наук, проф. кафедры биоинженерии биологического факультета

Bioengineering Department, Faculty of Biology

shaytan49@yandex.ruШайтанА. К.ShaytanA. K.

канд. физ-мат. наук, вед. науч. сотр. кафедры биоинженерии биологического факультета

Bioengineering Department, Faculty of Biology

alex@intbio.orgМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияMoscow State UniversityRussian Federation20180305201873299105Copyright © Горковец Т.К., Армеев Г.А., Шайтан К.В., Шайтан А.К., 20182018Горковец Т.К., Армеев Г.А., Шайтан К.В., Шайтан А.К.Gorkovets T.K., Armeev G.A., Shaitan K.V., Shaytan A.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/584

Хроматосома, состоящая из нуклеосомного ядра, линкерных участков ДНК и линкерного гистона (ЛГ), является важным структурным элементом хроматина. Существует два экспериментально подтвержденных типа связывания ЛГ с нуклеосомой и линкерной ДНК, которые различаются своей геометрией – связывание “на диаде” и “вне диады”. Показано, что на тип связывания гистона и конформацию хроматосомы влияет аминокислотная последовательность ЛГ. Однако при связывании ЛГ изменяется в том числе и геометрия линкерной ДНК. Взаимовлияние этих факторов и молекулярные основы, определяющие тип связывания ЛГ и нуклеосомы, остаются неясными. В данной статье мы применили методы молекулярного моделирования, включая моделирование по гомологии, анализ атом-атомных взаимодействий и расчет энергии деформации ДНК, для изучения совместного влияния аминокислотной последовательности ЛГ и нуклеотидной последовательности ДНК на конфигурацию хроматосомы. Были проанализированы известные кристаллические и ЯМР-структуры хроматосомы на предмет атом-атомных взаимодействий ЛГ и ДНК, а также энергии деформации ДНК в этих структурах для различных последовательностей ДНК. Для различных вариантов ЛГ H1 анализ проводился с использованием методов моделирования по гомологии. Были обнаружены зависящие от последовательности различия в энергии изгиба линкерной ДНК для двух различных конформаций хроматосомы, а также предложены нуклеотидные последовательности, предпочтительные для этих структур. В результате анализа было показано, что нуклеотидная последовательность ДНК наряду с аминокислотной последовательностью ЛГ оказывает влияние на тип связывания с нуклеосомой. Сформулированы гипотезы для экспериментальной проверки, согласно которым тип связывания ЛГ может меняться при изменении нуклеотидной последовательности ДНК.

A chromosome consisting of a nucleosome core, linker DNA and linker histone (LH), is an important structural element of chromatin and plays role in the replication and transcription regulation. There are two experimentally confirmed modes of LH binding to the nucleosome and linker DNA, which differ in their geometry: binding on-dyad and off-dyad. It was shown that the LH amino acid sequence influences the type of histone binding and the conformation of the chromatosome. However, the geometry of linker DNA bound with LH also changes. Thus, the mutual influence of these factors and the molecular basis determining the type of LH binding to nucleosomes remain unclear. In this study, we applied molecular modeling methods, including homology modeling, atom-atom interaction analysis and DNA deformation energy analysis to study the joint effect of the LH amino acid sequence and the DNA nucleotide sequence on the configuration of the chromatosome. We analyzed the known crystal and NMR structures of the chromatosome for the atom-atom interactions of LH and DNA as well as the energy of DNA deformation in these structures for various DNA sequences. For various LH H1 variants, the analysis was carried out using homology modeling methods. Sequence-dependent differences in the bending energy of the linker DNA for two different conformations of the chromatosome were found, and nucleotide sequences preferred for these structures were also proposed. As a result of the analysis, it was shown that the DNA nucleotide sequence along with the LH amino acid sequence influences the type of binding to the nucleosome. It is assumed that the contribution of the DNA nucleotide sequence and its geometry can be determinative in comparison with the LH amino acid sequence in some cases. Hypotheses for experimental verification have been formulated, according to which the type of LH binding can change with different DNA nucleotide sequences.

хроматосомануклеосомахроматинлинкерный гистонлинкерная ДНКгибкость ДНКмоделирование по гомологииchromatosomenucleosomechromatinlinker histonelinker DNADNA flexibilityhomology modelingРабота выполнена с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова [26] при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект №14-24-00031, соглашение №14-24-00031-п).ReferencesLuger K., Mäder A.W., Richmond R.K., Sargent D.F., Richmond T.J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution // Nature. 1997. Vol. 389. N 6648. P. 251–260.Luger K., Mäder A.W., Richmond R.K., Sargent D.F., Richmond T.J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution // Nature. 1997. Vol. 389. N 6648. P. 251–260.Simpson R.T. Structure of the chromatosome, a chromatin particle containing 160 base pairs of DNA and all the histones // Biochemistry. 1978. Vol. 17. N 25. P. 5524–5531.Simpson R.T. Structure of the chromatosome, a chromatin particle containing 160 base pairs of DNA and all the histones // Biochemistry. 1978. Vol. 17. N 25. P. 5524–5531.Lyubitelev A.V., Nikitin D.V., Shaytan A.K., Studitsky V.M., Kirpichnikov M.P. Structure and functions of linker histones // Biochemistry (Mosc.). 2016. Vol. 81. N 3. P. 213–223.Lyubitelev A.V., Nikitin D.V., Shaytan A.K., Studitsky V.M., Kirpichnikov M.P. Structure and functions of linker histones // Biochemistry (Mosc.). 2016. Vol. 81. N 3. P. 213–223.El Kennani S., Adrait A., Shaytan A.K., Khochbin S., Bruley C., Panchenko A.R., Landsman D., Pflieger D., Govin J. MS_HistoneDB, a manually curated resource for proteomic analysis of human and mouse histones // Epigenetics Chromatin. 2017. Vol. 10:2.El Kennani S., Adrait A., Shaytan A.K., Khochbin S., Bruley C., Panchenko A.R., Landsman D., Pflieger D., Govin J. MS_HistoneDB, a manually curated resource for proteomic analysis of human and mouse histones // Epigenetics Chromatin. 2017. Vol. 10:2.Syed S.H., Goutte-Gattat D., Becker N., Meyer S., Shukla M.S., Hayes J.J., Everaers R., Angelov D., Bednar J., Dimitrov S. Single-base resolution mapping of H1-nucleosome interactions and 3D organization of the nucleosome // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107. N 21. P. 9620–9625.Syed S.H., Goutte-Gattat D., Becker N., Meyer S., Shukla M.S., Hayes J.J., Everaers R., Angelov D., Bednar J., Dimitrov S. Single-base resolution mapping of H1-nucleosome interactions and 3D organization of the nucleosome // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107. N 21. P. 9620–9625.Ramakrishnan V., Finch J.T., Graziano V., Lee P.L., Sweet R.M. Crystal structure of globular domain of histone H5 and its implications for nucleosome binding // Nature. 1993. Vol. 362. N 6417. P. 219–223.Ramakrishnan V., Finch J.T., Graziano V., Lee P.L., Sweet R.M. Crystal structure of globular domain of histone H5 and its implications for nucleosome binding // Nature. 1993. Vol. 362. N 6417. P. 219–223.Brown D.T., Izard T., Misteli T. Mapping the interaction surface of linker histone H1(0) with the nucleosome of native chromatin in vivo // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. Vol. 13. N 3. P. 250–255.Brown D.T., Izard T., Misteli T. Mapping the interaction surface of linker histone H1(0) with the nucleosome of native chromatin in vivo // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. Vol. 13. N 3. P. 250–255.Pruss D., Bartholomew B., Persinger J., Hayes J., Arents G., Moudrianakis E.N., Wolffe A.P. An asymmetric model for the nucleosome: a binding site for linker histones inside the DNA gyres // Science. 1996. Vol. 274. N 5287. P. 614–617.Pruss D., Bartholomew B., Persinger J., Hayes J., Arents G., Moudrianakis E.N., Wolffe A.P. An asymmetric model for the nucleosome: a binding site for linker histones inside the DNA gyres // Science. 1996. Vol. 274. N 5287. P. 614–617.Zhou Y.B., Gerchman S.E., Ramakrishnan V., Travers A., Muyldermans S. Position and orientation of the globular domain of linker histone H5 on the nucleosome // Nature. 1998. Vol. 395. N 6700. P. 402–405.Zhou Y.B., Gerchman S.E., Ramakrishnan V., Travers A., Muyldermans S. Position and orientation of the globular domain of linker histone H5 on the nucleosome // Nature. 1998. Vol. 395. N 6700. P. 402–405.Bednar J., Garcia-Saez I., Boopathi R. et al. Structure and dynamics of a 197 bp nucleosome in complex with linker histone H1 // Mol. Cell. 2017. Vol. 66. N 3. P. 384–397Bednar J., Garcia-Saez I., Boopathi R. et al. Structure and dynamics of a 197 bp nucleosome in complex with linker histone H1 // Mol. Cell. 2017. Vol. 66. N 3. P. 384–397Zhou B.-R., Feng H., Kato H., Dai L., Yang Y., Zhou Y., Bai Y. Structural insights into the histone H1-nucleosome complex // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. Vol. 110. N 48. P. 19390–19395.Zhou B.-R., Feng H., Kato H., Dai L., Yang Y., Zhou Y., Bai Y. Structural insights into the histone H1-nucleosome complex // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. Vol. 110. N 48. P. 19390–19395.Zhou B.-R., Jiang J., Feng H., Ghirlando R., Xiao T.S., Bai Y. Structural mechanisms of nucleosome recognition by linker histones // Mol. Cell. 2015. Vol. 59. N 4. P. 628–638.Zhou B.-R., Jiang J., Feng H., Ghirlando R., Xiao T.S., Bai Y. Structural mechanisms of nucleosome recognition by linker histones // Mol. Cell. 2015. Vol. 59. N 4. P. 628–638.Zhou B.-R., Feng H., Ghirlando R., Li S., Schwieters C.D., Bai Y. A Small number of residues can determine if linker histones are bound on or off dyad in the chromatosome // J. Mol. Biol. 2016. Vol. 428. N 20. P. 3948–3959.Zhou B.-R., Feng H., Ghirlando R., Li S., Schwieters C.D., Bai Y. A Small number of residues can determine if linker histones are bound on or off dyad in the chromatosome // J. Mol. Biol. 2016. Vol. 428. N 20. P. 3948–3959.Cui F., Zhurkin V.B. Distinctive sequence patterns in metazoan and yeast nucleosomes: implications for linker histone binding to AT-rich and methylated DNA // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37. N 9. P. 2818–2829.Cui F., Zhurkin V.B. Distinctive sequence patterns in metazoan and yeast nucleosomes: implications for linker histone binding to AT-rich and methylated DNA // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37. N 9. P. 2818–2829.Öztürk M.A., Pachov G.V., Wade R.C., Cojocaru V. Conformational selection and dynamic adaptation upon linker histone binding to the nucleosome // Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44. N 14. P. 6599–6613.Öztürk M.A., Pachov G.V., Wade R.C., Cojocaru V. Conformational selection and dynamic adaptation upon linker histone binding to the nucleosome // Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44. N 14. P. 6599–6613.Pachov G.V., Gabdoulline R.R., Wade R.C. On the structure and dynamics of the complex of the nucleosome and the linker histone // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39. N 12. P. 5255–5263.Pachov G.V., Gabdoulline R.R., Wade R.C. On the structure and dynamics of the complex of the nucleosome and the linker histone // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39. N 12. P. 5255–5263.Song F., Chen P., Sun D., Wang M., Dong L., Liang D., Xu R.-M., Zhu P., Li G. Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetranucleosomal units // Science. 2014. Vol. 344. N 6182. P. 376–380.Song F., Chen P., Sun D., Wang M., Dong L., Liang D., Xu R.-M., Zhu P., Li G. Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetranucleosomal units // Science. 2014. Vol. 344. N 6182. P. 376–380.Rohs R., Jin X., West S.M., Joshi R., Honig B., Mann R.S. Origins of specificity in protein-DNA recognition // Annu. Rev. Biochem. 2010. Vol. 79. P. 233–269.Rohs R., Jin X., West S.M., Joshi R., Honig B., Mann R.S. Origins of specificity in protein-DNA recognition // Annu. Rev. Biochem. 2010. Vol. 79. P. 233–269.Edgar R.C. MUSCLE: multiple sequence alignment with high accuracy and high throughput // Nucleic Acids Res. 2004. Vol. 32. N 5. P. 1792–1797.Edgar R.C. MUSCLE: multiple sequence alignment with high accuracy and high throughput // Nucleic Acids Res. 2004. Vol. 32. N 5. P. 1792–1797.Cock P.A., Antao T., Chang J.T., Chapman B.A., Cox C.J., Dalke A., Friedberg I., Hamelryck T., Kauff F., Wilczynski B., de Hoon M.J.L. Biopython: freely available Python tools for computational molecular biology and bioinformatics // Bioinformatics 2009. Vol. 25. N 11. Р. 1422–1423.Cock P.A., Antao T., Chang J.T., Chapman B.A., Cox C.J., Dalke A., Friedberg I., Hamelryck T., Kauff F., Wilczynski B., de Hoon M.J.L. Biopython: freely available Python tools for computational molecular biology and bioinformatics // Bioinformatics 2009. Vol. 25. N 11. Р. 1422–1423.Webb B., Sali A. Comparative protein structure modeling using MODELLER // Curr. Protoc. Bioinformatics. 2016. Vol. 54. P. 5.6.1–5.6.37.Webb B., Sali A. Comparative protein structure modeling using MODELLER // Curr. Protoc. Bioinformatics. 2016. Vol. 54. P. 5.6.1–5.6.37.Martí-Renom M.A., Stuart A.C., Fiser A., Sánchez R., Melo F., Sali A. Comparative protein structure modeling of genes and genomes // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000. Vol. 29. P. 291–325.Martí-Renom M.A., Stuart A.C., Fiser A., Sánchez R., Melo F., Sali A. Comparative protein structure modeling of genes and genomes // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000. Vol. 29. P. 291–325.Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera — a visualization system for exploratory research and analysis // J. Comput. Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605–1612.Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera — a visualization system for exploratory research and analysis // J. Comput. Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605–1612.Lu X., Olson W.K. 3DNA: a software package for the analysis, rebuilding and visualization of three-dimensional nucleic acid structures // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31. N 17. P. 5108–5121.Lu X., Olson W.K. 3DNA: a software package for the analysis, rebuilding and visualization of three-dimensional nucleic acid structures // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31. N 17. P. 5108–5121.Olson W.K., Gorin A.A., Lu X.-J., Hock L.M., Zhurkin V.B. DNA sequence-dependent deformability deduced from protein–DNA crystal complexes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. Vol. 95. N 19. P. 11163–11168.Olson W.K., Gorin A.A., Lu X.-J., Hock L.M., Zhurkin V.B. DNA sequence-dependent deformability deduced from protein–DNA crystal complexes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. Vol. 95. N 19. P. 11163–11168.Воеводин В., Жуматий С., Соболев С., Антонов А., Брызгалов П., Никитенко Д., Стефанов К., Воеводин В. Практика суперкомпьютера “Ломоносов” // Открытые системы. СУБД. 2012. № 7 (183). С. 36–39.Воеводин В., Жуматий С., Соболев С., Антонов А., Брызгалов П., Никитенко Д., Стефанов К., Воеводин В. Практика суперкомпьютера “Ломоносов” // Открытые системы. СУБД. 2012. № 7 (183). С. 36–39.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.