vestnik-bio-msuВестник Московского университета. Серия 16. БиологияVestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya0137-0952Lomonosov Moscow State University, School of Biologyvestnik-bio-msu-740Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕRESEARCH ARTICLEАнтипаркинсоническая активность ингибитора пролилэндопептидазы в эксперименте у мышейThe antiparkinsonian action of the prolyl endopeptidase inhibitor in miceКалининаА. П.KalininaA. P.

Калинина Анна Павловна — лаборант-исследователь, лаборатория психофармакологии НИИ фармакологии имени В.В. Закусова; студентка факультета фундаментальной медицины МГУ.

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8, тел.: 8-495-601-24-14

Laboratory of Psychopharmacology.

viburnum.fbm@gmail.comКапицаИ. Г.KapitsaI. G.

Капица Инга Геннадиевна — кандидат биологических наук, лаборатория психофармакологии, старший научный сотрудник.

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8, тел.: 8-495-601-24-14

Laboratory of Psychopharmacology.

ingakap73@mail.ruИвановаЕ. А.IvanovaE. A.

Иванова Елена Анатольевна — кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник, лаборатория психофармакологии.

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8, тел.: 8-495-601-24-14

Laboratory of Psychopharmacology.

iwanowaea@yandex.ruВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

Воронина Татьяна Александровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией психофармакологии.

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8, тел.: 8-495-601-24-14

Laboratory of Psychopharmacology.

voroninata38@gmail.comФГБНУ НИИ фармакологии имени В.В. ЗакусоваРоссияFSBI Zakusov Institute of PharmacologyRussian Federation20190407201974287–93Copyright © Калинина А.П., Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., 20192019Калинина А.П., Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А.Kalinina A.P., Kapitsa I.G., Ivanova E.A., Voronina T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/740

Пролилэндопептидаза участвует в процессах нейродегенерации, пролиферации, нейровоспаления и дифференцировки нейронов. Обнаружена корреляция между развитием нейродегенеративных заболеваний и повышением уровня пролилэндопептидазы в структурах мозга. Показано, что пролилэндопептидаза взаимодействует с прионоподобными белками, которые считаются ключевыми факторами в развитии нейродегенеративных заболеваний. Все вышеперечисленное позволяет считать ингибиторы пролилэндопептидазы перспективной группой веществ для терапии нейродегенеративных заболеваний. В настоящей работе проведено исследование влияния бензилоксикарбо-нил-метионил-2(S)-цианопирролидина, нового неконкурентного ингибитора пролилэндопептидазы, в тесте галоперидоловой каталепсии на аутбредных мышах SHK и на модели паркинсонического синдрома, вызванного однократным системным введением нейротоксина 1-метил-4-фенил-тетрагидропиридина в дозе 30 мг/кг, у мышей инбредной линии C57Bl/6. Результаты проведенного экспериментального исследования свидетельствуют о способности изученного ингибитора пролилэндопептидазы снижать выраженность основных экстрапирамидных симптомов — ригидности и олигокинезии. Однако антикаталепто-генного действия выявлено не было. Полученные данные свидетельствуют о возможном наличии нейропротекторной активности у изученного ингибитора пролилэндопептидазы и об отсутствии его прямого влияния на дофаминерги-ческую систему.

Prolyl endopeptidase is involved in neurodegeneration, proliferation, neuroinflammation and neuron differentiation. It has been observed that severity of neurodegenerative process correlates with increasing level of prolyl endopeptidase in the brain. According to the recent research, prolyl endopeptidase might interact with prion-like proteins, which are believed to be the key players in the development of neurodegenerative diseases. Consequently, prolyl endopeptidase inhibitors might be a promising group of chemicals to study in neurodegenerative diseases, particularly Parkinson’s disease. The aim of the research was to determine the effects of a new inhibitor of prolyl endopeptidase by haloperidol catalepsy test in SHK mice and MPTP induced Parkinson-like syndrome in C57Bl/6 mice. Neurotoxin MPTP (30 mg/kg, single intraperitoneal injection) was used to provide the specific dopaminergic damage in C57Bl/6 mice. As a result, the compound reduces the severity of main extrapyramidal symptoms: rigidity and motor deficits. However, the anticataleptic activity was not found. According to our results, the prolyl endopeptidase inhibitor does not effect on the dopaminergic neurons directly, but provides neuroprotection to the neurons.

пролилэндопептидазаингибиторы пролилэндопептидазыпар-кинсонический синдроммышиболезнь Паркинсонанейродегенерацияprolyl endopeptidaseprolyl endopeptidase inhibitorsParkinson-like syndromemiceParkinson’s diseaseneurodegenerationReferencesBabkova K., Korabecny J., Soukup O., Nepovimova E, Jun D, Kuca K Prolyl oligopeptidase and its role in the organism: attention to the most promising and clinically relevant inhibitors // Future Med. Chem. 2017. Vol. 9. N 10. P. 1015-1038.Babkova K., Korabecny J., Soukup O., Nepovimova E, Jun D, Kuca K Prolyl oligopeptidase and its role in the organism: attention to the most promising and clinically relevant inhibitors // Future Med. Chem. 2017. Vol. 9. N 10. P. 1015-1038.Myohanen T.T., Hannula M.J., Van Elzen R., Gerard M, Van Der Veken P, Garcia-Horsman J.A., Baekelandt V., Mannisto P.T., Lambeir A.M. A prolyl oligopeptidase inhibitor, KYP-2047, reduces alpha-synuclein protein levels and aggregates in cellular and animal models of Parkinson’s disease // Brit. J. Pharmacol. 2012. Vol. 166. N 3. P. 1097-1113.Myohanen T.T., Hannula M.J., Van Elzen R., Gerard M, Van Der Veken P, Garcia-Horsman J.A., Baekelandt V., Mannisto P.T., Lambeir A.M. A prolyl oligopeptidase inhibitor, KYP-2047, reduces alpha-synuclein protein levels and aggregates in cellular and animal models of Parkinson’s disease // Brit. J. Pharmacol. 2012. Vol. 166. N 3. P. 1097-1113.Беседин Д.В., Руденская Г.Н. Пролинспец-ифичные эндопептидазы // Биоорг. хим. 2003. Т. 29. № 1. С. 3-20.Беседин Д.В., Руденская Г.Н. Пролинспец-ифичные эндопептидазы // Биоорг. хим. 2003. Т. 29. № 1. С. 3-20.Myohanen T.T., Venalainen J.I., Tupala E, Garcia-Horsman J.A., Miettinen R, Mannisto P.T. Distribution of immunoreactive prolyl oligopeptidase in human and rat brain // Neurochem. Res. 2007. Vol. 32. N 8. P. 1365-1374.Myohanen T.T., Venalainen J.I., Tupala E, Garcia-Horsman J.A., Miettinen R, Mannisto P.T. Distribution of immunoreactive prolyl oligopeptidase in human and rat brain // Neurochem. Res. 2007. Vol. 32. N 8. P. 1365-1374.Tenorio-Laranga J., Montoliu C, Urios A., Hernandez-Rabaza V., Ahabrach H, Garcia-Horsman J.A., Felipo V. The expression levels of prolyl oligopeptidase responds not only to neuroinflammation but also to systemic inflammation upon liver failure in rat models and cirrhotic patients // J. Neuroinflamm. 2015. Vol. 12: 183.Tenorio-Laranga J., Montoliu C, Urios A., Hernandez-Rabaza V., Ahabrach H, Garcia-Horsman J.A., Felipo V. The expression levels of prolyl oligopeptidase responds not only to neuroinflammation but also to systemic inflammation upon liver failure in rat models and cirrhotic patients // J. Neuroinflamm. 2015. Vol. 12: 183.Penttinen A., Tenorio-Laranga J., Siikanen A., Morawski M., Rossner S., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase: a rising star on the stage of neuroinflammation research // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 10. N 3. P. 340-348.Penttinen A., Tenorio-Laranga J., Siikanen A., Morawski M., Rossner S., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase: a rising star on the stage of neuroinflammation research // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 10. N 3. P. 340-348.Natunen T.A., Gynther M., Rostalski H., Jaako K., Jalkanen A.J. Extracellular prolyl oligopeptidase derived from activated microglia is a potential neuroprotection target // Basic Clin. Pharmacol. 2019. Vol. 124. N 1. P. 40-49.Natunen T.A., Gynther M., Rostalski H., Jaako K., Jalkanen A.J. Extracellular prolyl oligopeptidase derived from activated microglia is a potential neuroprotection target // Basic Clin. Pharmacol. 2019. Vol. 124. N 1. P. 40-49.Hofling C., Kulesskaya N., Jaako K., Peltonen I., Mannisto P.T., Nurmi A., Vartiainen N., Morawski M., Zharkovsky A., Voikar V., Rossner S., Garcia-Horsman J.A. Deficiency of prolyl oligopeptidase in mice disturbs synaptic plasticity and reduces anxietylike behaviour, body weight, and brain volume // Eur. Neuropsychopharm. 2016. Vol. 26. N 6. P. 10481061.Hofling C., Kulesskaya N., Jaako K., Peltonen I., Mannisto P.T., Nurmi A., Vartiainen N., Morawski M., Zharkovsky A., Voikar V., Rossner S., Garcia-Horsman J.A. Deficiency of prolyl oligopeptidase in mice disturbs synaptic plasticity and reduces anxietylike behaviour, body weight, and brain volume // Eur. Neuropsychopharm. 2016. Vol. 26. N 6. P. 10481061.Hannula M.J., Myohanen T.T., Tenorio-Laranga J., Mannisto P.T., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase colocalizes with alpha-synuclein, beta-amyloid, tau protein and astroglia in the post-mortem brain samples with Parkinson’s and Alzheimer’s diseases // Neuroscience. 2013. Vol. 242. P. 140-150.Hannula M.J., Myohanen T.T., Tenorio-Laranga J., Mannisto P.T., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase colocalizes with alpha-synuclein, beta-amyloid, tau protein and astroglia in the post-mortem brain samples with Parkinson’s and Alzheimer’s diseases // Neuroscience. 2013. Vol. 242. P. 140-150.Mannisto P.T., Venalainen J., Jalkanen A., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase: a potential target for the treatment of cognitive disorders // Drug News Perspect. 2007. Vol. 20. N 5. P. 293-305.Mannisto P.T., Venalainen J., Jalkanen A., Garcia-Horsman J.A. Prolyl oligopeptidase: a potential target for the treatment of cognitive disorders // Drug News Perspect. 2007. Vol. 20. N 5. P. 293-305.Dokleja L., Hannula M.J., Myohanen T.T. Inhibition of prolyl oligopeptidase increases the survival of alpha-synuclein overexpressing cells after rotenone exposure by reducing alpha-synuclein oligomers // Neurosci. Lett. 2014. Vol. 583. P. 37-42.Dokleja L., Hannula M.J., Myohanen T.T. Inhibition of prolyl oligopeptidase increases the survival of alpha-synuclein overexpressing cells after rotenone exposure by reducing alpha-synuclein oligomers // Neurosci. Lett. 2014. Vol. 583. P. 37-42.Di Daniel E., Glover C.P., Grot E., Chan M.K., Sanderson T.H., White J.H., Ellis C.L., Gallagher K. T., Uney J., Thomas J., Maycox P.R., Mudge A.W. Prolyl oligopeptidase binds to GAP-43 and functions without its peptidase activity // Mol. Cell Neurosci. 2009. Vol. 41. N 3. P. 373-382.Di Daniel E., Glover C.P., Grot E., Chan M.K., Sanderson T.H., White J.H., Ellis C.L., Gallagher K. T., Uney J., Thomas J., Maycox P.R., Mudge A.W. Prolyl oligopeptidase binds to GAP-43 and functions without its peptidase activity // Mol. Cell Neurosci. 2009. Vol. 41. N 3. P. 373-382.Myohanen T.T., Norrbacka S., Savolainen M. H. Prolyl oligopeptidase inhibition attenuates the toxicity of a proteasomal inhibitor, lactacystin, in the alpha-synuclein overexpressing cell culture // Neurosci. Lett. 2017. Vol. 636. P. 83-89.Myohanen T.T., Norrbacka S., Savolainen M. H. Prolyl oligopeptidase inhibition attenuates the toxicity of a proteasomal inhibitor, lactacystin, in the alpha-synuclein overexpressing cell culture // Neurosci. Lett. 2017. Vol. 636. P. 83-89.Lashuel H.A., Overk C.R., Oueslati A., Masliah E. The many faces of alpha-synuclein: from structure and toxicity to therapeutic target // Nat. Rev. Neurosci. 2013. Vol. 14. N 1. P. 38-48.Lashuel H.A., Overk C.R., Oueslati A., Masliah E. The many faces of alpha-synuclein: from structure and toxicity to therapeutic target // Nat. Rev. Neurosci. 2013. Vol. 14. N 1. P. 38-48.Ivanova E.A., Zolotov N.N., Kapitsa I.G., Pozdnev V.F., Valdman E.A., Voronina T.A. Proline-specific endopeptidase and adenosine deaminase activity in blood serum and cerebrospinal fluid in experimental parkinson’s syndrome // Immunologiya. 2017. Vol. 38. N 4. P. 213-218.Ivanova E.A., Zolotov N.N., Kapitsa I.G., Pozdnev V.F., Valdman E.A., Voronina T.A. Proline-specific endopeptidase and adenosine deaminase activity in blood serum and cerebrospinal fluid in experimental parkinson’s syndrome // Immunologiya. 2017. Vol. 38. N 4. P. 213-218.Khlebnikova N.N., Krupina N.A., Bogdanova N. G., Zolotov N.N. Effect of prolyl endopeptidase inhibitor benzyloxycarbonyl-methionyl-2(s)-cyanopy-rrolidine on activity of proline-specific peptidases in brain structures of rats with experimental MPTP-induced depressive syndrome // Bull. Exp. Biol. Med. 2013. Vol. 155. N 6. P. 670-674.Khlebnikova N.N., Krupina N.A., Bogdanova N. G., Zolotov N.N. Effect of prolyl endopeptidase inhibitor benzyloxycarbonyl-methionyl-2(s)-cyanopy-rrolidine on activity of proline-specific peptidases in brain structures of rats with experimental MPTP-induced depressive syndrome // Bull. Exp. Biol. Med. 2013. Vol. 155. N 6. P. 670-674.Rocha E.M., De Miranda B., Sanders L. H. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease // Neurobiol. Dis. 2018. Vol. 109. Part B. P. 249-257.Rocha E.M., De Miranda B., Sanders L. H. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease // Neurobiol. Dis. 2018. Vol. 109. Part B. P. 249-257.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Blandini F., Armentero M.T. Animal models of Parkinson’s disease // FEBS J. 2012. Vol. 279. N 7. P. 1156-1166.Blandini F., Armentero M.T. Animal models of Parkinson’s disease // FEBS J. 2012. Vol. 279. N 7. P. 1156-1166.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.