Наночастицы полимера молочной кислоты с рифампицином снижают активность мультилекарственного транспортера Р-gp в макрофагах человека

В настоящее время проблему снижения эффективности действия противотуберкулезных препаратов связывают не только с развитием лекарственной устойчивости у возбудителя, но и с функциональной активностью белка множественной лекарственной устойчивости клеток макроорганизма P-гликопротеина (P-glycoprotein, P-gp). Один из основных противотуберкулезных препаратов – рифампицин (РИФ) – является субстратом для P-gp, что снижает его эффективность. В статье представлены данные об активности P-gp в провоспалительных макрофагах человека и проведена оценка влияния на его активность новой формы РИФ, инкапсулированного в наночастицы полимера молочной кислоты, разрешенного для медицинского применения. Показано, что макрофаги ТНР-1, в отличие от исходных клеток, характеризуются возрастанием функциональной активности P-gp в процессе дифференцировки, а также сохранением жизнеспособности в присутствии РИФ, что связано с активацией P-gp. Новая форма РИФ является нетоксичной для моноцитов и макрофагов ТНР-1 в сравнении с традиционной формой. При использовании инкапсулированной формы РИФ происходят активация процесса эндоцитоза/фагоцитоза в макрофагах и снижение функциональной активности P-gp. Полученные данные демонстрируют, что создание инкапсулированных противотуберкулезных препаратов – активаторов фагоцитоза, направленно снижающих активность P-gp и таким образом влияющих на функциональные особенности макрофагов человека, представляется перспективным и актуальным направлением для повышения эффективности действия противотуберкулезных препаратов.

1. Park M., Satta G., Kon O.M. An update on multidrug-resistant tuberculosis // Clin. Med. 2019. Vol. 19. N 2. P. 135–139.

2. Guoping Y., Guofu W., Liting L., Kaixin Z., Xiaowen C., Yue C. Protective effect of rifampicin loaded by HPMA-PLA nanopolymer on macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis // Comput. Math. Methods Med. 2022. Vol. 2022: 784283.

3. Ерохина М.В., Лепеха Л.Н., Рыбалкина Е.Ю., Никоненко Б.В., Бочарова И.В., Эргешов А.Э. Возрастание экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости MDR1A/B в клетках легких мышей, инфицированных M. tuberculosis // Вестник ЦНИИТ. 2019. № 2. С. 16–25.

4. Erokhina M., Lepekha L., Rybalkina E., Pavlova E., Tarasov R., Krasnikova E., Ergeshov A. Expression of MDR1 gene encoding P-glycoprotein is significantly increased in active pulmonary tuberculomas // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 58. Suppl. 65: PA2467.

5. Jouan E., Le Vee M., Denizot C., Da Violante G., Fardel O. The mitochondrial fluorescent dye rhodamine 123 is a high-affinity substrate for organic cation transporters (OCTs) 1 and 2 // Fundam. Clin. Pharmacol. 2014. Vol. 28. N 1. P. 65–77.

6. Kim H., Barroso M., Samanta R., Greenberger L., Sztul E. Experimentally induced changes in the endocytic traffic of P-glycoprotein alter drug resistance of cancer cells // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. N 2. P. 687–702.

7. Chen J., Cao L., Cui Y., Tu K., Wang H., Wang L. The exploration of endocytic mechanisms of PLA-PEG nanoparticles prepared by coaxialtri-capillary electrospray-template removal method // Colloids Surf. B. 2018. Vol. 161. P. 10–17.

8. Kalluru R., Fenaroli F., Westmoreland D., et al. Poly(lactide-co-glycolide)-rifampicin nanoparticles efficiently clear Mycobacterium bovis BCG infection in macrophages and remain membrane-bound in phago-lysosomes // J. Cell Sci. 2013. Vol. 126. Pt. 14. P. 3043–3054.

9. da Luz C.M., Boyles M.S., Falagan-Lotsch P., Pereira M.R., Tutumi H.R., de Oliveira Santos E., Martins N.B., Himly M., Sommer A., Foissner I., Duschl A., Granjeiro J.M., Leite P.E.C. Poly-lactic acid nanoparticles (PLA-NP) promote physiological modifications in lung epithelial cells and are internalized by clathrin-coated pits and lipid rafts // J. Nanobiotechnology. 2017. Vol. 15: 11.

10. Vasir J.K., Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for cytosolic delivery of therapeutics // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. Vol. 59. N 8. P. 718–728.

11. Grigoryeva O.A., Korovina I.V., Gogia B.Sh., Sysoeva V.Yu. Migration properties of adipose-tissue-derived mesenchymal stromal cells cocultured with activated monocytes in vitro // Cell Tissue Biol. 2014. Vol. 8. N 5. Р. 359–367.

12. Genin M., Clement F., Fattaccioli A., Raes M., Michiels C. M1 and M2 macrophages derived from THP-1 cells differentially modulate the response of cancer cells to etoposide // BMC Cancer. 2015. Vol. 15: 577.

13. Kurynina A., Erokhina M., Makarevich O., Sysoeva V., Lepekha L., Kuznetsov S., Onishchenko G. Plasticity of human THP–1 cell phagocytic activity during macrophagic differentiation // Biochem. 2018. Vol. 83. N 3. P. 200–214.

14. Mechetner E., Kyshtoobayeva A., Zonis S., Kim H., Stroup R., Garcia R., Parker R.J., Fruehauf J.P. Levels of multidrug resistance (MDR1) P-glycoprotein expression by human breast cancer correlate with in vitro resistance to taxol and doxorubicin // Clin. Cancer Res. 1998. Vol. 4. N 2. P. 389–398.

15. da Silva D., Kaduri M., Poley M., Adir O., Krinsky N., Shainsky-Roitman J., Schroeder A. Biocompatibility, biodegradation and excretion of polylactic acid (PLA) in medical implants and theranostic systems // Chem. Eng. J. 2018. Vol. 340. P. 9–14.

16. Cardoso M.M., Peca I. N., Lopez T., Gardner R., Bicho A. Double-walled poly-(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(L-lactide) (PLLA) nanoparticles for the sustained release of doxorubicin // Polymers (Basel). 2021. Vol. 13. N 19: 3230.

17. Elmowafy E.M., Tiboni M., Soliman M.E. Biocompatibility, biodegradation and biomedical applications of poly(lactic acid)/poly(lactic-co-glycolic acid) micro and nanoparticles // J. Pharm. Investig. 2019. Vol. 49. N 4. P. 347–380.

18. Erokhina M., Kurynina A., Onishchenko G. Mitochondria are targets for the antituberculosis drug rifampicin in cultured epithelial cells // Biochemistry (Mosc.). 2013. Vol. 78. N 10. P. 1155–1163.

19. Cahill C., Phelan J.J., Keane J. Understanding and exploiting the effect of tuberculosis antimicrobials on host mitochondrial function and bioenergetics // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10: 493.

20. Aït Moussa L., El Bouazzi O., Serragui S., Soussi Tanani D., Soulaymani A., Soulaymani R. Rifampicin and isoniazid plasma concentrations in relation to adverse reactions in tuberculosis patients: a retrospective analysis // Ther. Adv. Drug Saf. 2016. Vol. 7. N 6. P. 239–247.

21. Basarkar A., Devineni D., Palaniappan R., Singh J. Preparation, characterization, cytotoxicity and transfection efficiency of poly (DL-lactide-co-glycolide) and poly (DL-lactic acid) cationic nanoparticles for controlled delivery of plasmid DNA // Int. J. Pharm. 2007. Vol. 343. N 1–2. P. 247–254.

22. Mattu C., Pabari R. M., Boffito M., Sartori S., Ciardelli G., Ramtoola Z. Comparative evaluation of novel biodegradable nanoparticles for the drug targeting to breast cancer cells // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013. Vol. 85. N 3. Pt. A. P. 463–472.

23. Moorkoth D., Nampoothiri K.M. Synthesis, colloidal properties and cytotoxicity of biopolymer nanoparticles // Appl. Biochem. Biotechnol. 2014. Vol. 174. N 6. P. 2181–2194.

24. He H., Buckley M., Britton B., Mu Y., Warner K., Kumar S., Cory T. J. Polarized macrophage subsets differentially express the drug efflux transporters MRP1 and BCRP, resulting in altered HIV production // Antivir. Chem. Chemother. 2018. Vol. 26: 2040206617745168.

25. Gopisetty M.K., Kovács D., Igaz N., Rónavári A., Bélteky P., Rázga Z., Venglovecz V., Csoboz B., Boros I.M., Kónya Z., Kiricsi M. Endoplasmic reticulum stress: major player in size-dependent inhibition of P-glycoprotein by silver nanoparticles in multidrug-resistant breast cancer cells // J. Nanobiotechnology. 2019. Vol. 17. N 1: 9.

26. Davis T.P., Sanchez-Covarubias L., Tome M.E. P-glycoprotein trafficking as a therapeutic target to optimize CNS drug delivery // Adv. Pharmacol. Sci. 2014. Vol. 71. P. 25–44.

27. Erokhina M., Rybalkina E., Barsegyan G., Onishchenko G., Lepekha L. The toxicity of rifampicin polylactic acid nanoparticles against Mycobacterium bovis BCG and human macrophage THP-1 cell line // IOP Conference Series: Materials Science and Engineering, (vol. 98, N 1, 012017). IOP Publishing, 2015.

28. Ерохина М.В., Лепеха Л.Н., Рыбалкина Е.Ю., Павлова Е.Н., Онищенко Г.Е. Влияние рифампицина и его инкапсулированнойформы на функциональную активность белка множественной лекарственной устойчивости Pgp в миелоидных клетках человека // Вестник ЦНИИТ. 2018. Т. 2. № 2. С. 28–39.

29. Lim Y.H., Tiemann K.M., Hunstad D.A., Elsabahy M., Wooley K.L. Polymeric nanoparticles in development for treatment of pulmonary infectious diseases // Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed Nanobiotechnol. 2017. Vol. 8. N 6. P. 842–871