Способность мексидола усиливать антиэкссудативное действие диклофенака натрия и эторикоксиба на модели каррагенанового отека у крыс и мышей

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одна из наиболее востребованных фармакотерапевтических групп. Однако их прием может вызывать многочисленные побочные эффекты, поэтому разработка подходов применения этих препаратов, направленных на снижение выраженности побочных эффектов НПВП, является актуальной задачей. Целью настоящего исследования было изучение влияния мексидола на выраженность противовоспалительного действия двух НПВП: селективного ингибитора циклооксигеназы-2 эторикоксиба и неселективного ингибитора циклооксигеназы диклофенака натрия. Материалы и методы: Действие препаратов при однократном пероральном введении оценивали на моделях каррагенанового отека лапы у крыс и мышей, регистрируя его выраженность в течение 4 и 6 ч соответственно. Результаты: Диклофенак натрия в дозах 1 и 10 мг/кг оказывает дозозависимое антиэкссудативное действие, эффект эторикоксиба в этих дозах сопоставим, тогда как мексидол в дозе 25 мг/кг эффекта не вызывает. Комбинация диклофенака натрия (1 мг/кг) и мексидола (25 мг/кг) на модели каррагенанового отека у мышей по выраженности эффекта не уступает диклофенаку натрия в дозе 10 мг/кг и превосходит диклофенак натрия в дозе 1 мг/кг. На модели каррагенанового отека у крыс комбинация диклофенака натрия с мексидолом статистически значимо снижает выраженность отека через 4 ч после его индукции по сравнению с введением только НПВП в дозе 1 мг/кг. Комбинация эторикоксиба (1 мг/кг) и мексидола (25 мг/кг) на модели каррагенанового отека у мышей обладает большей эффективностью, чем эторикоксиб в дозах 1 и 10 мг/кг. На модели каррагенанового отека у крыс эторикоксиб в дозе 10 мг/кг и комбинация эторикоксиба (1 мг/кг) и мексидола (25 мг/кг) вызывают сходный эффект. Заключение: Мексидол в малой дозе (25 мг/кг) обладает способностью усиливать антиэкссудативное действие диклофенака натрия и эторикоксиба, и, следовательно, уменьшение дозы НПВП в комбинации с мексидолом будет способствовать снижению нежелательных побочных эффектов этих препаратов.

1. Chang M.-K., Binder C.J., Miller Y.I., Subbanagounder G., Silverman G.J., Berliner J.A., Witztum J.L. Apoptotic cells with oxidation-specific epitopes are immunogenic and proinflammatory // J. Exp. Med. 2004. Vol. 200. N 11. P. 1359–1370.

2. Chou M.-Y., Hartvigsen K., Hansen L.F., Fogelstrand L., Shaw P.X., Boullier A., Binder C.J., Witztum J.L. Oxidationspecific epitopes are important targets of innate immunity // J. Intern. Med. 2008. Vol. 263. N 5. P. 479–488.

3. Leslie C.C. Cytosolic phospholipase A2: physiological function and role in disease // J. Lipid. Res. 2015. Vol. 56. N 8. P. 1386–1402.

4. Calder P.C. Eicosanoids // Essays Biochem. 2020. Vol. 64. N 3. P. 423–441.

5. Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R.J., Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. Vol. 90. N 24. P. 11693–11697.

6. Ricciotti E., Fitzgerald G.A. Prostaglandins and inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. Vol. 31. N 5. P. 986–1000.

7. McAdam B.F., Mardini I.A., Habib A., Burke A., Lawson J.A., Kapoor S., FitzGerald G.A. Effect of regulated expression of human cyclooxygenase isoforms on eicosanoid and isoeicosanoid production in inflammation // J. Clin. Invest. 2000. Vol. 105. N 10. P. 1473–1482.

8. Smyth E.M., Grosser T., Wang M., Yu Y., FitzGerald G.A. Prostanoids in health and disease // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50 (Suppl). P. S423–S428.

9. Crofford L.J., Wilder R.L., Ristimaki A.P., Sano H., Remmers E.F., Epps H.R., Hla T. Cyclooxygenase-1 and -2 expression in rheumatoid synovial tissues. Effects of interleukin- 1 beta, phorbol ester, and corticosteroids // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93. N 3. P. 1095–1101.

10. Schonbeck U., Sukhova G.K., Graber P., Coulter S., Libby P. Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions // Am. J. Pathol. 1999. Vol. 155. N 4. P. 1281–1291.

11. Mardini I.A., FitzGerald G.A. Selective inhibitors of cyclooxygenase-2: a growing class of anti-inflammatory drugs // Mol. Interv. 2001. Vol. 1. N 1. P. 30–38.

12. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. 2009. Т. 180. № 6. С. 1–4.

13. Rafiee L., Hajhashemi V., Javanmard S.H. Maprotiline inhibits COX2 and iNOS gene expression in lipopolysaccharide-stimulated U937 macrophages and carrageenan-induced paw edema in rats // Cent. Eur. J. Immunol. 2019. Vol. 44. N 1. P. 15–22.

14. Kuedo Z., Sangsuriyawong A., Klaypradit W., Tipmanee V., Chonpathompikunlert P. Effects of Astaxanthin from Litopenaeus Vannamei on carrageenaninduced edema and pain behavior in mice // Molecules. 2016. Vol. 21. N 3: 382.

15. Abd-Allah A.A.M., El-Deen N.A.M.N., Mohamed W.A.M., Naguib F.M. Mast cells and proinflammatory cytokines roles in assessment of grape seeds extract anti-inflammatory activity in rat model of carrageenan-induced paw edema // Iran. J. Basic. Med. Sci. 2018. Vol. 21. N 1. P. 97–107.

16. Mitrea D.R., Malkey R., Florian T.L., Filip A., Clichici S., Bidian C., Moldovan R., Hoteiuc O.A., Toader A.M., Baldea I. Daily oral administration of chlorogenic acid prevents the experimental carrageenan-induce d oxidative stress // J. Physiol. Pharmacol. 2020. Vol. 71. N 1. P. 55–65.

17. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenininduced edema in hind paw of the rat as an assay for antiiflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962. Vol. 111. P. 544–547.

18. Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. Усиление противовоспалительного и анальгетического эффекта диклофенака натрия при его применении в комбинации с мексидолом в эксперименте на грызунах // Эксперим. клин. фармакол. 2020. Т. 83. № 8. С. 38–42.

19. Хазанов В.А. Фармацевтические композиции на основе нестероидных противовоспалительных средств. Патент на изобретение RU 2191582, Бюлл. № 30. 2002.

20. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Эксперим. клин. фармакол. 2013. Т. 76. № 4. С. 32–35.

21. Smirnov L.D., Voronina T.A., Dyumaev K.M. Effect of a 3-hydroxypyridine derivative membrane modulator on pharmacological activity of some psychotropic drugs // Bull. Exp. Biol. Med. 1985. Vol. 99. N 5. P. 537–540.