О холестериновой теории старения – 2022

Излагается точка зрения автора, согласно которой сформулированная еще в 80-х гг. прошлого века Ю.М. Лопухиным с соавторами холестериновая теория старения и смерти часто неправильно воспринимается в настоящее время многими биологами и медиками. Подчеркивается, что в этой теории во главу угла ставилась не общеизвестная роль холестерина (ХС) в процессах метаболизма, а его структурная роль в плазматической мембране клетки. Предполагалось, что увеличение микровязкости клеточной мембраны за счет накопления в ней ХС приводит к ухудшению поступления в клетку внешних сигналов и питательных веществ, а также к снижению активности мембранных ферментов. Это, по мнению авторов, и запускает возникновение «старческих» изменений клеток, тканей и органов, а потом и всего многоклеточного организма, что в конце концов приводит к увеличению вероятности его смерти, то есть к старению. При этом содержанию ХС (главным образом – считающегося особенно «плохим» ХС липопротеидов низкой плотности) в сыворотке отводилась лишь второстепенная роль, ибо его повышение совсем не обязательно, по мнению авторов концепции, ведет к неблагоприятным изменениям в организме. В настоящей работе кратко рассматривается эволюция представлений о возможной роли ХС в старении и формировании различной возрастной патологии – главным образом, сердечно-сосудистых заболеваний и ментальных расстройств. Анализируются экспериментальные данные о влиянии липосом, содержащих как обычный, так и окисленный ХС, на пролиферативную активность культивируемых клеток. Рассматриваются данные лонгитудинальных исследований, позволяющие полагать, что, как ни парадоксально, именно люди с повышенным содержанием ХС в плазме крови доживают до преклонного возраста. При этом потребление большого количества пищи, богатой ХС, может никак не влиять на здоровье некоторых пациентов. Отмечается, что целый ряд работ свидетельствует об отсутствии причинно-следственной связи между уровнем ХС в сыворотке и возникновением атеросклеротических изменений. Подчеркивается, что ХС является очень важным для нашего организма соединением, без которого невозможны клеточная пролиферация и, как следствие, нормальная регенерация. Отмечается непрерывно увеличивающееся количество данных о негативной роли статинов в формировании возрастной патологии – особенно у людей старших возрастных групп. Заключается, что в настоящее время становится очевидной необходимость существенного пересмотра (с использованием системного подхода) представлений о возможной роли ХС в старении, развитии атеросклероза и других возрастных заболеваний, включая деменции, вызванные различными причинами, в том числе и болезнь Альцгеймера.

1. Ries W., Hunecke I., Reuter W., Sauer I. Objectives, organization, and results of the Leipzig longitudinal study // Age Ageing. 1985. Vol. 14. N 1. P. 30–36.

2. Busse A., Bischkopf J., Riedel-Heller S.G., Angermeyer M.C. Mild cognitive impairment: prevalence and incidence according to different diagnostic criteria: Results of the Leipzig Longitudinal Study of the Aged (LEILA75+) // Brit. J. Psych. 2003. Vol. 182. N 5. P. 449–454.

3. Kern Jr. F. Normal plasma cholesterol in an 88-yearold man who eats 25 eggs a day: mechanisms of adaptation // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. N 13. P. 896–899.

4. Lopukhin Y.M., Archakov A.I., Vladimirov Y.A., Kogan E M. Cholesterosis: Cholesterol of biomembranes – theoretical and clinical aspects. N.Y.: Harwood, 1984. 382 pp.

5. Khokhlov A.N., Prokhorov L.Yu, Zakharova T.S., Ivanov A.S., Khalilov É.M., Archakov A.I. Effect of liposomes containing cholesterol for 7-ketocholesterol for colony-forming ability of cells in culture // Bull. Exp. Biol. Med. 1989. Vol. 108. N 3. P. 1324–1326.

6. Khokhlov A.N., Prokhorov L.Yu, Ivanov A.S., Archakov A.I. Effects of cholesterol- or 7-ketocholesterolcontaining liposomes on colony-forming ability of cultured cells // FEBS Letters. 1991. Vol. 290. N 1–2. P. 171–172.

7. Kaunitz H. Adaptive changes in aging and arteriosclerosis – role of cholesterol // Mech. Ageing Develop. 1988. Vol. 44. N 1. P. 35–43.

8. Kaunitz H. Virally induced arteriosclerosis: Increased life expectancy? // Med. Hypotheses. 1995. Vol. 45. N 4. P. 335–338.

9. Jacyna M.R., Bouchier I.A.D. Cholesterolosis: a physical cause of “functional” disorder // Brit. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1987. Vol. 295. N 6599. P. 619.

10. Khokhlov A.N., Shvedova O.V. Once again on the cholesterol theory of aging and death: An attempt of reappraisal (Twenty-sixth annual meeting – American Aging Association. Eleventh annual meeting – American College of Clinical Gerontology) // Age. 1996. Vol. 19. N 4. P. 147–173.

11. Khokhlov A.N. The cholesterol theory of aging and death: an attempt of reappraisal // 16th Congress of the International Association of Gerontology (August 19–23, 1997, Adelaide, South Australia) – Aging Beyond 2000: One World One Future. Book of Abstracts. 1997 World Congress of Gerontology, Incorporated, 1997. P. 561.

12. Khokhlov A.N. The immortality of the germ line: the neverending story // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2019. Vol. 74. N 4. P. 189–193.

13. Morgunova G.V., Karmushakov A.F., Klebanov A.A., Khokhlov A.N. Studies into the effect of “mild” uncoupling with 2,4-dinitrophenol on the growth of Chinese hamster cell culture and its subsequent dying out in the stationary phase // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2019. Vol. 74. N 3. P. 163–169.

14. Khokhlov A.N., Morgunova G.V., Klebanov A.A. Demographic approaches to the study of aging on cell cultures // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2019. Vol. 74. N 4. P. 262–267.

15. Morgunova G.V., Shilovsky G.A., Khokhlov A.N. Effect of caloric restriction on aging: Fixing the problems of nutrient sensing in postmitotic cells? // Biochemistry (Mosc.). 2021. Vol. 86. N 10. P. 1352–1367.

16. Khokhlov A.N. Reflections of a pessimistic gerontologist or why we still do not live 1000 years // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2021. Vol. 76. N 4. P. 223–227.

17. Morgunova G.V., Khokhlov A.N. Signs of similarities and differences in cellular models of aging: A scoping review // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2022. Vol. 77. N 3. P. 139–146.

18. de Grey A.D.N.J. The mitochondrial free radical theory of aging (Molecular Biology Intelligence. Vol. 9). Austin, TX: R.G. Londes Co., 1999. 212 pp.

19. Eastwood M. The great cholesterol myth: unfortunate consequences of Brown and Goldstein’s mistake // QJM. 2012. Vol. 105. N 2. P. 214.

20. Postmus I., Deelen J., Sedaghat S., Trompet S., De Craen A.J., Heijmans B.T., Franco O.H., Hofman A., Dehghan A., Slagboom P.E., Westendorp R.G. LDL cholesterol still a problem in old age? A Mendelian randomization study // Int. J. Epidemiol. 2015. Vol. 44. N 2. P. 604–612.

21. Neculita C.S., McKay R. The institutionalisation and deinstitutionalisation of the cholesterol theory // Transnatl. Corp. Rev. 2020. Vol. 12. N 2. P. 173–192.

22. Mc Auley M.T. Effects of obesity on cholesterol metabolism and its implications for healthy ageing // Nutr. Res. Rev. 2020. Vol. 33. N 1. P. 121–133.

23. Morgan A.E., Mc Auley M.T. Cholesterol homeostasis: An in silico investigation into how aging disrupts its key hepatic regulatory mechanisms // Biology (Basel). 2020. Vol. 9. N 10: 314.

24. Sittiwet C., Simonen P., Gylling H., Strandberg T.E. Mortality and cholesterol metabolism in subjects aged 75 years and older: the Helsinki Businessmen study // J. Am. Ger. Soc. 2020. Vol. 68. N 2. P. 281–287.

25. Maihofer A.X., Shadyab A.H., Wild R.A., LaCroix A.Z. Associations between serum levels of cholesterol and survival to age 90 in postmenopausal women // J. Am. Ger. Soc. 2020. Vol. 68. N 2. P. 288–296.

26. Orkaby A.R. The highs and lows of cholesterol: A paradox of healthy aging? // J. Am. Ger. Soc. 2020. Vol. 68. N 2. P. 236–237.

27. Bowden J., Sinatra S.T. The great cholesterol myth, revised and expanded: Why lowering your cholesterol won’t prevent heart disease–and the statin-free plan that will. Fair Winds Press, 2020. 384 pp.

28. Anzai T., Grandinetti A., Katz A.R., Hurwitz E.L., Wu Y.Y., Masaki K. 2021. Paradoxical association between atrial fibrillation/flutter and high cholesterol over age 75 years: The Kuakini Honolulu Heart Program and Honolulu-Asia Aging Study // J. Electrocardiol. 2021. Vol. 65. P. 37–44.

29. Chee W.Y., Kurahashi Y., Kim J., Miura K., Okuzaki D., Ishitani T., Kajiwara K., Nada S., Okano H., Okada M. β-catenin-promoted cholesterol metabolism protects against cellular senescence in naked mole-rat cells // Commun. Biol. 2021. Vol. 4. N 1: 357.

30. Mc Auley M.T. Aging and cholesterol metabolism // Encyclopedia of Gerontology and Population Aging. Cham: Springer International Publishing, 2022. P. 220–225. 31. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н. Холестерин, его биологическое значение. Атеросклероз. Статинотера- пия (Часть 1) // Сиб. ж. клин. эксп. мед. 2022. Т. 37. N 1. С. 27–35.

31. Chung H.S., Lee J.S., Kim J.A., Roh E., Lee Y.B., Hong S.H., Kim N.H., Yoo H.J., Seo J.A., Kim S.G., Kim N.H., Baik S.H., Choi K.M. Variability in total cholesterol concentration is associated with the risk of dementia: A nationwide population-based cohort study // Front. Neurol. 2019. Vol. 10: 441.