Участие митоген-активируемых протеинкиназ р38 и ERK1/2, а также протеинкиназы В Akt1/2 в образовании нейтрофильных внеклеточных ловушек

Нейтрофилы высвобождают деконденсированный ядерный хроматин или нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET, Neutrophil Extracellular Trap) в ответ на большое количество разнообразных физиологических стимулов с целью защиты хозяина от патогенов. Однако как было недавно установлено, NET играют также важную роль в патогенезе аутоиммунных, воспалительных и онкологических заболеваний. В этой связи понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе образования NET и ведущих, как правило, к гибели нейтрофилов (NETоз), крайне важно для обеспечения контроля за аберрантным выбросом хроматина. Митоген-активируемые протеинкиназы (MAP-киназы) участвуют в разнообразных функциях клеток, таких как окислительный взрыв, хемотаксис, дегрануляция, адгезия и апоптоз, однако их роль в NETозе исследовалась недостаточно. У нейтрофилов человека описаны три семейства MAP-киназ – p38, ERK1/2 и JNK. В нашей работе было исследовано участие p38, ERK1/2, а также протеинкиназы В Akt1/2 в окислительном взрыве и NETозе с использованием ингибиторного анализа. Мы показали, что MAP-киназа р38 и протеинкиназа В Akt1/2 активируются при стимуляции окислительного взрыва и NETоза кальциевым ионофором иономицином. Вместе с тем эти киназы не принимают участия в окислительном взрыве, индуцированном миметиком диацилглицерола форбол 12-миристат 13-ацетатом (ФМА), но участвуют в ФМА-индуцированном NETозе.

1. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D.S., Weinrauch Y., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532–1535.

2. Steinberg B.E., Grinstein S. Unconventional roles of the NADPH oxidase: signaling, ion homeostasis, and cell death. Sci. STKE. 2007;2007(379):e11.

3. Pinegin B., Vorobjeva N., Pinegin V. Neutrophil extracellular traps and their role in the development of chronic inflammation and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2015;14(7):633–640.

4. Vorobjeva N.V., Pinegin B.V. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and role in health and disease. Biochemistry (Mosc.). 2014;79(12):1286–1296.

5. Vorobjeva N.V., Chernyak B.V. NETosis: molecular mechanisms, role in physiology and pathology. Biochemistry (Mosc.). 2020;85(10):1178–1190.

6. Vorobjeva N.V. Neutrophil extracellular traps: new aspects. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2020;75(4):173–188.

7. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(2):134–147.

8. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Воробьева Н.В., Деханов А.С., Дагиль Ю.А., Бредова О.Ю., Еремеева К.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки в патогенезе хронического риносинусита. Вестн. оторинол. 2021;86(6):105–112.

9. Chen K., Nishi H., Travers R., Tsuboi N., Martinod K., Wagner D.D., Stan R., Croce K., Mayadas T.N. Endocytosis of soluble immune complexes leads to their clearance by FcγRIIIB but induces neutrophil extracellular traps via FcγRIIA in vivo. Blood. 2012;120(22):4421–4431.

10. Behnen M., Leschczyk C., Möller S., Batel T., Klinger M., Solbach W., Laskay T. Immobilized immune complexes induce neutrophil extracellular trap release by human neutrophil granulocytes via FcγRIIIB and Mac-1. J. Immunol. 2014;193(4):1954–1965.

11. Keshari R.S., Jyoti A., Dubey M., Kothari N., Kohli M., Bogra J., Barthwal M.K., Dikshit M. Cytokines induced neutrophil extracellular traps formation: implication for the inflammatory disease condition. PLoS One. 2012;7(10):e48111.

12. Vorobjeva N., Prikhodko A., Galkin I., Pletjushkina O., Zinovkin R., Sud'ina G., Chernyak B., Pinegin B. Mitochondrial reactive oxygen species are involved in chemoattractant-induced oxidative burst and degranulation of human neutrophils in vitro. Eur. J. Cell. Biol. 2017;96(3):254–265.

13. Vorobjeva N., Galkin I., Pletjushkina O., Golyshev S., Zinovkin R., Prikhodko A., Pinegin V., Kondratenko I., Pinegin B., Chernyak B. Mitochondrial permeability transition pore is involved in oxidative burst and NETosis of human neutrophils. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866(5):165664.

14. Vorobjeva N., Dagil Y., Pashenkov M., Pinegin B., Chernyak B. Protein kinase C isoforms mediate the formation of neutrophil extracellular traps. Int. Immunopharmacol. 2022;24(114): 109448.

15. Kenny E.F., Herzig A., Krüger R., Muth A., Mondal S., Thompson P.R., Brinkmann V., Bernuth H.V., Zychlinsky A. Diverse stimuli engage different neutrophil extracellular trap pathways. Elife. 2017;6:e24437.

16. Neubert E, Bach K.M., Busse J., Bogeski I., Schön M.P., Kruss S., Erpenbeck L. Blue and Long-Wave Ultraviolet Light Induce in vitro Neutrophil Extracellular Trap (NET) Formation. Front. Immunol. 2019;10:2428.

17. Arzumanyan G., Mamatkulov K., Arynbek Y., Zakrytnaya D., Jevremović A., Vorobjeva N. Radiation from UV-A to red light induces ROS-dependent release of neutrophil extracellular traps. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(6):5770.

18. Metzler K.D., Goosmann C., Lubojemska A., Zychlinsky A., Papayannopoulos V. A myeloperoxidase-containing complex regulates neutrophil elastase release and actin dynamics during NETosis. Cell. Rep. 2014;8(3):883–896.

19. Vorobjeva N.V., Vakhlyarskaya S.S., Chernyak B.V. The role of protein kinase C isoforms in the formation of neutrophil extracellular traps. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2022;77(2):112–121.

20. Amulic B., Knackstedt S.L., Abu Abed U., Deigendesch N., Harbort C.J., Caffrey B.E., Brinkmann V., Heppner F.L., Hinds P.W., Zychlinsky A. Cell-cycle proteins control production of neutrophil extracellular traps. Dev. Cell. 2017;43(4):449–462.e5.

21. Hakkim A., Fuchs T.A., Martinez N.E., Hess S., Prinz H., Zychlinsky A., Waldmann H. Activation of the Raf-MEK-ERK pathway is required for neutrophil extracellular trap formation. Nat. Chem. Biol. 2011;7(2):75–77.

22. Vorobjeva N.V. Participation of non-receptor Src-family tyrosine kinases in the formation of neutrophil extracellular traps. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2023;78(1):8–13.

23. Douda D.N., Khan M.A., Grasemann H., Palaniyar N. SK3 channel and mitochondrial ROS mediate NADPH oxidase-independent NETosis induced by calcium influx. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015;112(9):2817–2822.

24. Keshari R.S., Verma A., Barthwal M.K., Dikshit M. Reactive oxygen species-induced activation of ERK and p38 MAPK mediates PMA-induced NETs release from human neutrophils. J. Cell. Biochem. 2013;114(3):532–540.

25. Douda D.N., Yip L., Khan M.A., Grasemann H., Palaniyar N. Akt is essential to induce NADPH-dependent NETosis and to switch the neutrophil death to apoptosis. Blood. 2014;123(4):597–600.

26. Ono K., Han J. The p38 signal transduction pathway: activation and function. Cell. Signal. 2000;12(1):1–13.