Динамика развития системной воспалительной реакции и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации церебральных артерий

Системное хроническое воспаление (СХВ) может развиться вследствие сахарного диабета, ишемической болезни сердца, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, почечных, печеночных, легочных патологий, онкологии и т.д. В ходе пандемии COVID-19 были получены наглядные доказательства того, что воспаление повреждает эндотелиальные клетки сосудистой стенки с последующим нарушением микроциркуляции. К настоящему времени не выяснены механизмы, приводящие к патологическим изменениям в головном мозге на фоне СХВ. В настоящей работе было исследовано, как отражается развитие системного воспаления на вазодилататорной функции церебральных артерий. Моделирование СХВ было основано на общепринятой модели лигирования и перфорации слепой кишки, которая заключается в перевязке слепой кишки под илеоцекальным клапаном и ее проколе с помощью иглы. Для характеристики полученной модели СХВ у животных фиксировали изменение массы тела и артериального давления, анализировали уровень лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, показатель гематокрита и степень агрегации эритроцитов в артериальной крови, количество десквамированных эндотелиальных клеток в венозной крови. Исследование плотности сосудистой сети пиальной оболочки и реактивности артерий проводили методом прижизненной визуализации микрососудистого русла. Оценивали число сосудов на единицу площади и изменение диаметра артерий под воздействием вазоактивных веществ: аминогуанидина (блокатор индуцибельной NO-синтазы) и ацетилхолина. В период с 7-х сут до 3-х мес. после начала СХВ уровень лейкоцитов в крови крыс увеличивался в 1,7–2,1 раза по сравнению с контролем. Число десквамированных эндотелиальных клеток увеличилось в 1,8 раза относительно контроля. Агрегируемость эритроцитов повысилась в среднем в 1,3 раза. Плотность сосудистой сети пиальной оболочки уменьшилась в среднем в 1,7 раза. В 1,6–3,1 раза увеличилось число констрикций пиальных артерий под воздействием аминогуанидина. В 1,8–4,9 раза снизилось число расширившихся артерий под воздействием ацетилхолина. Таким, образом, развитие СХВ в течение 3 мес. приводит к уменьшению плотности церебральной сосудистой сети и ухудшению вазомоторной функции эндотелиальных клеток мозговых артерий.

1. Clària J., Arroyo V., Moreau R. Roles of systemic inflammatory and metabolic responses in the pathophysiology of acute-on-chronic liver failure. JHEP Rep. 2023;5(9):100807.

2. Lee K.-S., Yoon S.-H., Hwang I., Ma J.-H., Yang E., Kim R.H., Kim E., Yu J.-W. Hyperglycemia enhances brain susceptibility to lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via astrocyte reprogramming. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):137.

3. Markousis-Mavrogenis G., Pepe A., Lupi A., Apostolou D., Argyriou P., Velitsista S., Vartela V., Quaia E., Mavrogeni S.I. Combined brain-heart MRI identifies cardiac and white matter lesions in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome: A pilot study. Eur. J. Radiol. 2024;8(176):111500.

4. Ju Y.-N., Zou Z.-W., Jia B.-W. Ac2-26 activated the AKT1/GSK3β pathway to reduce cerebral neurons pyroptosis and improve cerebral function in rats after cardiopulmonary bypass. BMC Cardiovasc. Disord. 2024;24(1):266.

5. Otsuka S., Matsuzaki R., Kakimoto S., Tachibe Y., Kawatani T., Takada S., Tani A., Nakanishi K., Matsuoka T., Kato Y., Inadome M., Nojima N., Sakakima H., Mizuno K., Matsubara Y., Maruyama I. Ninjin’yoeito reduces fatigue-like conditions by alleviating inflammation of the brain and skeletal muscles in aging mice. PLoS One. 2024;19(5):e0303833.

6. Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):121–139. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139.

7. Fruekilde S.K., Bailey C.J., Lambertsen K.L., Clausen B.H., Carlsen J., Xu N-L., Drasbek K.R., Gutiérrez-Jiménez E. Disturbed microcirculation and hyperaemic response in a murine model of systemic inflammation. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2022;42(12):2303–2317.

8. Lorenzini L., Zanella L., Sannia M., Baldassarro V.A., Moretti M., Cescatti M., Quadalti C., Baldi S., Bartolucci G., Di Gloria L., Ramazzotti M., Clavenzani P., Costanzini A., De Giorgio R., Amedei A., Calzà L., Giardino L. Experimental colitis in young Tg2576 mice accelerates the onset of an Alzheimer’s-like clinical phenotype. Alzheimers Res. Ther. 2024;16(1):116.

9. Li L., Xing M., Wang L., Zhao Y. Maresin 1 alleviates neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of cecal ligation and puncture. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;49(6):890–902.

10. Zhou Y., Deng Q., Vong C.T., Khan H., Cheang W.S. Oxyresveratrol reduces lipopolysaccharide-induced inflammation and oxidative stress through inactivation of MAPK and NF-κB signaling in brain endothelial cells. Biochem. Biophys. Rep. 2024;40:101823.

11. Yin X.-Y., Tang X.-H., Wang S.-X., Zhao Y.-C., Jia M., Yang J.-J., Ji M.-H., Shen J.-C. HMGB1 mediates synaptic loss and cognitive impairment in an animal model of sepsis-associated encephalopathy. J. Neuroinflammation. 2023;20(1):69.

12. Robledo-Montaña J., Díaz-García C., Martí- nez M., Ambrosio N., Montero E., Marín M.J., Virto L., Muñoz-López M., Herrera D., Sanz M., Leza J.C., García-Bueno B., Figuero E., Martín-Hernández D. Microglial morphological/inflammatory phenotypes and endocannabinoid signaling in a preclinical model of periodontitis and depression. J. Neuroinflammation. 2024;21(1):219.

13. Никифорова Л.Р., Крышень К.Л., Боровкова К.Е. Обзор доклинических моделей сепсиса и септического шока. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;4:17–28.

14. Петрищев Н.Н., Беркевич О.А., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е.Е., Мозговая Е.В. Диагностическая ценность определения дескваминированных эндотелиальных клеток в крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2001;1:50–52.

15. Вдовин В.А., Муравьев А.В., Певзнер А.А. Способ определения степени агрегации клеток крови. Ярославский педагогический вестник (Естественные науки). 2012;III(3):151–154.

16. Предтеченский В.Е., Боровская В.М., Марголина Л.Т. Лабораторные методы исследования. Ред. Л.Г. Смирнова, Л.А. Кост. М.: Медгиз. 1950. 804 с.

17. Sokolova I.B. Effects of metabolic disorders and streptozotocin-induced diabetes on cerebral circulation in rats on a hight-fat diet. J. Evol. Biochem. Physiol. 2022;58(3):915–921.

18. Scott J.A., Machoun M., McCormack D.G. Inducible nitric oxide synthase and vascular reactivity in rat thoracic aorta: effect of aminoguanidine. J. Appl. Physiol. 1996;80(1):271–277.

19. Tabernero A., Nadaud S., Corman B., Atkinson J., Capdeville-Atkinson C. Effects of chronic and acute aminoguanidine treatment on tail artery vasomotion in ageing rats. Br. J. Pharmacol. 2000;131(6):1227–1235.

20. Misko T.P., Moore W.M., Kasten T.P., Nickols G.A., Corbett J.A., Tilton R.G., McDaniel M.L., Williamson J.R., Currie M.G. Selective inhibition of the inducible nitric oxide synthase by aminoguanidine. Eur. J. Pharmacol. 1993;233(1):119–125.

21. Zamora R., Vodovotz Y., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases. Mol. Med. 2000;6(5):347–373.

22. Галагудза М.М., Бельский Ю.П., Бельская Н.В. Индуцибельная NO-синтаза как фармакологическая мишень противовоспалительной терапии: надежда не потеряна? Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(1):13–20.

23. Cinelli M.A., Do H.T., Miley G.P., Silverman R.B. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition. Med. Res. Rev. 2020;40(1):158–189. https://doi.org/10.1002/med.21599.

24. Abalenikhina Y.V., Kosmachevskaya O.V., Topunov A.F. Peroxynitrite: Toxic agent and signaling molecule. Appl. Biochem. Microbiol. 2020;56(6):611–623.

25. Герасимов Л.В., Мороз В.В., Исакова А.А. Микрореологические нарушения при критических состояниях. Общая реаниматология. 2010;1(1):74–78.

26. Vallon M., Chang J., Zhang H., Kuo C.J. Developmental and pathological angiogenesis in the central nervous system. Cell. Mol. Life Sci. 2014;71(18):3489–3506.

27. Evans L.E., Taylor J.L., Smith C.J., Pritchard H.A.T., Greenstein A.S., Allan S.M. Cardiovascular comorbidities, inflammation, and cerebral small vessel disease. Cardiovascular Res. 2021;117:2575–2588.

28. Godo S., Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(9):e108–e114.

29. Ritson M., Wheeler-Jones C., Stolp H.B. Endothelial dysfunction in neurodegenerative disease: Is endothelial inflammation an overlooked druggable target? J. Neuroimmunol. 2024;391:578363.