Влияние миметика BDNF ГСБ-106 на поведение и уровень воспаления у крыс Вистар с экспериментальным расстройством аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой гетерогенную группу нарушений нейроразвития, которые характеризуются дефицитом социального взаимодействия, стереотипным поведением и ограниченностью интересов. При РАС наблюдаются нарушения регуляции белков, связанных с синаптической пластичностью, в частности нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), и повышенный уровень воспаления. Изучение вовлеченности BDNF в патогенез РАС и поиск новых соединений для его лечения являются актуальными задачами психофармакологии. Целью настоящего исследования стало изучение влияния низкомолекулярного дипептидного миметика BDNF – гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) – на поведенческие особенности и уровень воспаления у крыс с экспериментальным РАС. Моделирование РАС осуществляли введением вальпроата натрия (ВН) в дозе 600 мг/кг на 12,5 сут гестации самкам крыс Вистар. Полученному потомству, самцам и самкам крыс, вводили ГСБ-106 перорально в дозе 0,1 мг/кг с 7-х сут постнатального развития (Р7) по Р81. Стереотипное поведение, изменение исследовательской, двигательной активности и болевой чувствительности крыс оценивали с Р39 по Р81 с последующим определением уровня воспаления посредством выявления изменений в активности системы комплемента и содержании множественно-модифицированных липопротеинов низкой плотности (ммЛПНП). ГСБ-106 в дозе 0,1 мг/кг снижал в 2,0 раза уровень стереотипии, повышал в 1,3 раза исследовательскую активность и улучшал в 1,5 раза координацию движений у самцов крыс с моделью РАС по сравнению с группой крыс, которым вводили только ВН. У самок крыс с моделью РАС ГСБ-106 повышал в 1,2 раза болевой порог и улучшал в 1,9 раза (p < 0,001) координацию движений. Действие ГСБ-106 на метаболические и оксидативные процессы, связанные с воспалением, было отмечено только у самцов крыс с экспериментальным РАС, что выразилось в снижении на 39,9% (p < 0,01) содержания ммЛПНП в крови по сравнению с группой, которая получала только ВН. Полученные результаты указывают на вовлеченность BDNF в патогенез РАС и позволяют рассматривать ГСБ-106 как перспективное соединение для дальнейшей разработки в качестве средства коррекции нарушений, характерных для РАС. 

1. Fahnestock M., Nicolini C. Bridging the gap between genes and behavior: brain-derived neurotrophic factor and the mTOR pathway in idiopathic autism. Autism Open Access. 2015;5:143.

2. Kwon H.K., Choi G.B., Huh J.R. Maternal inflammation and its ramifications on fetal neurodevelopment. Trends Immunol. 2022;43(3):230–244.

3. Sierra D.P, Tripathi A., Pillai A. Dysregulation of complement system in neuropsychiatric disorders: A mini review. Biomark. Neuropsychiatry. 2022;7:100056.

4. Magdalon J., Mansur F., Teles E. Silva A.L., de Goes V.A., Reiner O., Sertié A.L. Complement system in brain architecture and neurodevelopmental disorders. Front. Neurosci. 2020;14:23.

5. Bohlson S.S., Tenner A.J. Complement in the Brain: Contributions to Neuroprotection, Neuronal Plasticity, and Neuroinflammation. Annu. Rev. Immunol. 2023;41:431–452.

6. Ziabska K., Ziemka-Nalecz M., Pawelec P., Sypecka J., Zalewska T. Aberrant Complement System Activation in Neurological Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(9):4675.

7. Luo M., Zhao F., Cheng H., Su M., Wang Y. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front. Immunol. 2024;15:1352946.

8. Zarate-Lopez D., Torres-Chávez A.L., Gálvez-Contreras A.Y., Gonzalez-Perez O. Three decades of valproate: A current model for studying autism spectrum disorder. Curr. Neuropharmacol. 2024;22(2):260–289.

9. Neama A.G., Am E.B., Eh R., Ahmed R.G. Maternal sodium valproate exposure alters neuroendocrine-cytokines and oxido-inflammatory axes in neonatal albino rats. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2021;21(8):1491–1503.

10. Deckmann I., Santos-Terra J., Fontes-Dutra M., Körbes-Rockenbach M., Bauer-Negrini G., Schwingel G.B., Riesgo R., Bambini-Junior V., Gottfried C. Resveratrol prevents brain edema, blood-brain barrier permeability, and altered aquaporin profile in autism animal model. Int. J. Dev. Neurosci. 2021;81(7):579–604.

11. Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Тарасюк А.В., Жердев В.П., Дурнев А.Д. Димерный дипептидный миметик 4-й петли BDNF, потенциальный антидепрессант с новым механизмом действия. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2024;(4):3–16.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. А.Н. Миронов (ред.), Ч. 1, Москва: Гриф и К.;2012. 944 c.

13. Алчинова И.Б., Шойбонов Б.Б., Пучкова А.А., Карганов М.Ю. Активация системы комплемента и изменения в содержании модифицированных липопротеинов при антиортостатической гипокинезии у человека и мышей. Бюл. эксп. биол. и мед. 2024;178(10):412–416.

14. Wu S.Y., Pan B.S., Tsai S.F., Chiang Y.T., Huang B.M., Mo F.E., Kuo Y.M. BDNF reverses aging-related microglial activation. J. Neuroinflammation. 2020;17:210.

15. Porter G.A., O’Connor J.C. Brain-derived neurotrophic factor and inflammation in depression: Pathogenic partners in crime? World J. Psychiatry. 2022;12(1):77–97.

16. Wankhade T., Thakre N., Tadas M., Katariya R., Umekar M., Kotagale N., Taksande B. Sex-specific neuroprotection: Does BDNF shield girls from autism? Mol. Cell. Neurosci. 2025;134:104028.

17. Hughes H.K., Moreno R.J., Ashwood P. Innate immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder (ASD). Brain Behav. Immun. 2023;108:245–254.

18. Öörni K., Kovanen P.T. Aggregation sussceptibility of low-density lipoproteins-a novel modifiable biomarker of cardiovascular risk. J. Clin. Med. 2021;10(8):1769.

19. Vekic J., Zeljkovic A., Cicero A.F.G., Janez A., Stoian A.P., Sonmez A., Rizzo M. Atherosclerosis development and progression: The role of atherogenic small, dense LDL. Medicina. 2022;58(2):299.

20. Zhang G., He C., Wu Q., Xu G., Kuang M., Wang T., Xu L., Zhou H., Yuan W. Impaired autophagy induced by oxLDL/β2GPI/anti-β2GPI complex through PI3K/AKT/mTOR and eNOS signaling pathways contributes to endothelial cell dysfunction. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;2021:6662225.

21. Sharma A., Mehan S. Targeting PI3K-AKT/mTOR signaling in the prevention of autism. Neurochem. Int. 2021;147:105067.