ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ О ВЛИЯНИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ КЛЕТОК РАЗНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ С ПОЗИЦИЙ ГЕРОНТОЛОГИИ

Рассматриваются проблемы, возникающие при интерпретации данных, полученных при испытании потенциальных геропротекторов в цитогеронтологических экспериментах. Подчеркивается, что такие препараты/физические факторы должны влиять на процессы, приводящие к увеличению с возрастом вероятности смерти многоклеточных организмов (главным образом — человека, старение которого интересует геронтологов в первую очередь). При этом, по мнению авторов, соединения, активность которых направлена на лечение возрастных болезней, вряд ли можно относить к геропротекторам. Отмечается, что на модельных системах, использующих культивируемые клетки, исследователи, как правило, оценивают их жизнеспособность, критерии которой в значительной степени зависят от концепции старения, разделяемой экспериментаторами. При этом принципиально важно, на каких именно клетках проводятся такие эксперименты — нормальных или трансформированных клетках многоклеточных организмов, одноклеточных эукариотических или прокариотических организмах и др. В частности, биологически активные соединения, уменьшающие жизнеспособность культивируемых раковых клеток, могут продлевать жизнь экспериментальным животным и человеку, как и препараты, увеличивающие жизнеспособность культивируемых нормальных клеток. Анализируются различные проблемы с интерпретацией данных тестирования потенциальных геропротекторов, полученных на модели Хейфлика, модели “стационарного старения”, клеточно-кинетической модели и в экспериментах по оценке эффективности клонирования. Обсуждаемые подходы проиллюстрированы на примере результатов геронтологических исследований известного ингибитора mTOR — рапамицина. Заключается, что факторы, обеспечивающие замедление “стационарного старения” (хронологического старения) культивируемых клеток, по-видимому, являются наиболее перспективными геропротекторами, хотя конкретные механизмы их действия могут сильно различаться.

1. Khokhlov A.N., Morgunova G.V. On the constructing of survival curves for cultured cells in cytogerontological experiments: a brief note with three hierarchy diagrams // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2015. Vol. 70. N 2. P. 67–71.

2. Khokhlov A.N., Klebanov A.A., Karmushakov A.F., Shilovsky G.A., Nasonov M.M., Morgunova G.V. Testing of geroprotectors in experiments on cell cultures: choosing the correct model system // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2014. Vol. 69. N 1. P. 10–14.

3. Vilenchik M.M., Khokhlov A.N., Grinberg K.N. Study of spontaneous DNA lesions and DNA repair in human diploid fibroblasts aged in vitro and in vivo // Studia biophysica. 1981. Vol. 85. N 1. P. 53–54.

4. Khokhlov A.N. Stationary cell cultures as a tool for gerontological studies // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. Vol. 663. P. 475–476.

5. Akimov S.S., Khokhlov A.N. Study of “stationary phase aging” of cultured cells under various types of proliferation restriction // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 854. P. 520.

6. Khokhlov A.N. Cell proliferation restriction: is it the primary cause of aging? // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 854. P. 519.

7. Khokhlov A.N. Does aging need its own program, or is the program of development quite sufficient for it? Stationary cell cultures as a tool to search for anti-aging factors // Curr. Aging Sci. 2013. Vol. 6. N 1. P. 14–20.

8. Khokhlov A.N. From Carrel to Hayflick and back, or what we got from the 100-year cytogerontological studies // Biophysics. 2010. Vol. 55. N 5. P. 859–864.

9. Khokhlov A.N., Wei L., Li Y., He J. Teaching cytogerontology in Russia and China // Adv. Gerontol. 2012. Vol. 25. N 3. P. 513–516.

10. Khokhlov A.N. Impairment of regeneration in aging: appropriateness or stochastics? // Biogerontology. 2013. Vol. 14. N 6. P. 703–708.

11. Khokhlov A.N. Decline in regeneration during aging: appropriateness or stochastics? // Russ. J. Dev. Biol. 2013. Vol. 44. N 6. P. 336–341.

12. Khokhlov A.N. On the immortal hydra. Again // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2014. Vol. 69. N 4. P. 153–157.

13. Hayflick L. Entropy explains aging, genetic determinism explains longevity, and undefined terminology explains misunderstanding both // PLoS Genet. 2007. Vol. 3. N 12. e220.

14. Khokhlov A.N. Does aging need an own program or the existing development program is more than enough? // Russ. J. Gen. Chem. 2010. Vol. 80. N 7. P. 1507–1513.

15. Khokhlov A.N. What will happen to molecular and cellular biomarkers of aging in case its program is canceled (provided such a program does exist)? // Adv. Gerontol. 2014. Vol. 4. N 2. P. 150–154.

16. Hayflick L. The cell biology of aging // J. Invest. Dermatol. 1979. Vol. 73. N 1. P. 8–14.

17. Hayflick L. Aging under glass // Mutation Research/ DNAging. 1991. Vol. 256. N 2–6. P. 69–80.

18. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J., Martin B.G., Beck J.C. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: A reevaluation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. N 18. P. 10614–10619.

19. Mikhelson V.M., Gamaley I.A. Telomere shortening is a sole mechanism of aging in mammals // Curr. Aging Sci. 2012. Vol. 5. N 3. P. 203–208.

20. Khokhlov A.N., Prokhorov L.Yu., Ivanov A.S., Archakov A.I. Effects of cholesterol- or 7-ketocholesterolcontaining liposomes on colony-forming ability of cultured cells // FEBS Lett. 1991. Vol. 290. N 1-2. P. 171–172.

21. Есипов Д.С., Горбачева Т.А., Хайруллина Г.А., Клебанов А.А., Нгуен Тхи Нгок Ту, Хохлов А.Н. Изучение накопления 8-оксо-2’-дезоксигуанозина в ДНК при “стационарном старении” культивируемых клеток // Усп. геронтол. 2008. Т. 21. № 3. С. 485–487.

22. Khokhlov A.N. Cytogerontology at the beginning of the third millennium: from “correlative” to “gist” models // Russ. J. Dev. Biol. 2003. Vol. 34. N 5. P. 321–326.

23. Khokhlov A. N. The cell kinetics model for determination of organism biological age and for geroprotectors or geropromoters studies // Biomarkers of aging: expression and regulation. Proceeding / Ed. by F. Licastro and C.M. Caldarera. Bologna: CLUEB, 1992. P. 209–216.

24. Nyström T. Aging in bacteria // Curr. Opin. Microbiol. 2002. Vol. 5. N 6. P. 596–601.

25. Aging research in yeast: Subcell. Biochem. Vol. 57 / Eds. M. Breitenbach, S.M. Jazwinski, and P. Laun. Springer Netherlands, 2012. 368 pp.

26. Khokhlov A.N. Which aging in yeast is “true”? // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2016. Vol. 71. N 1. P. 11–13.

27. Ушаков В.Л., Гусев М.В., Хохлов А.Н. Имеет ли смысл изучать механизмы старения на сине-зеленых водорослях? Критический обзор, часть 1 // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 16. Биология. 1992. № 1. С. 3–15.

28. Хохлов А.Н., Ушаков В.Л., Капитанов А.Б., Наджарян Т.Л. Влияние геропротектора хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на пролиферацию клеток Acholeplasma laidlawii // Докл. АН СССР. 1984. Т. 274. № 4. С. 930–933.

29. Kapitanov A.B., Aksenov M.Y. Ageing of procaryotes. Acholeplasma laidlawii as an object for cell ageing studies: a brief note // Mech. Ageing Dev. 1990. Vol. 54. N 3. P. 249–258.

30. Powers R.W. III, Kaeberlein M., Caldwell S.D., Kennedy B.K., Fields S. Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling // Genes Dev. 2006. Vol. 20. N 2. P. 174–184.

31. Alvers A.L., Wood M.S., Hu D., Kaywell A.C., Dunn W.A. Jr., Aris J.P. Autophagy is required for extension of yeast chronological life span by rapamycin // Autophagy. 2009. Vol. 5. N 6. P. 847–849.

32. Harrison D.E., Strong R., Sharp Z.D., Nelson J.F., Astle C.M., Flurkey K., Nadon N.L., Wilkinson J.E., Frenkel K., Carter C.S., Pahor M., Javors M.A., Fernandez E., Miller R.A. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature. 2009. Vol. 460. N 7253. P. 392–395.

33. Miller R.A., Harrison D.E., Astle C.M. et al. Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction // Aging Cell. 2014. Vol. 13. N 3. P. 468–477.

34. Bjedov I., Toivonen J.M., Kerr F., Slack C., Jacobson J., Foley A., Partridge L. Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster // Cell Metab. 2010. Vol. 11. N 1. P. 35–46.

35. Rubinsztein D.C., Mariño G., Kroemer G. Autophagy and aging // Cell. 2011. Vol. 146. N 5. P. 682–695.

36. Blagosklonny M.V. Aging and immortality: quasiprogrammed senescence and its pharmacologic inhibition // Cell Cycle. 2006. Vol. 5. N 18. P. 2087–2102.

37. Neff F., Flores-Dominguez D., Ryan D.P. et al. Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging // J. Clin. Invest. 2013. Vol. 123. N 8. P. 3272–3291.

38. Alayev A., Berger S.M., Kramer M.Y., Schwartz N.S., Holz M.K. The combination of rapamycin and resveratrol blocks autophagy and induces apoptosis in breast cancer cells // J. Cell Biochem. 2015. Vol. 116. N 3. P. 450–457.