ЭВОЛЮЦИЯ ТЕРМИНА “CELLULAR SENESCENCE” И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА СОСТОЯНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ЦИТОГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Термин “клеточное старение” (cellular/cell senescence) был введен в обращение Леонардом Хейфликом для описания “возрастных” изменений нормальных эукариотических клеток при старении in vitro, т.е. при исчерпании ими митотического потенциала. В “классическом” варианте подразумевалось, что клетки “стареют” с помощью некоторого внутреннего механизма, вследствие чего в них появляются различные макромолекулярные дефекты (в первую очередь — повреждения ДНК). В настоящее же время, как правило, говоря о “клеточном старении”, подразумевают накопление/появление в клетках (чаще всего — трансформированных, которым не свойственно репликативное старение) определенных “биомаркеров старения” под влиянием различных внешних факторов (окислительного стресса, H2O2, митомицина C, этанола, ионизирующей радиации, доксорубицина и др.), вызывающих повреждение ДНК. Это явление было названо DDR (DNA Damage Response). Среди упомянутых биомаркеров — активность бета-галактозидазы pH 6,0, экспрессия белков p53 и p21, а также белков-регуляторов воспаления вроде IL-6 или IL-8, активация онкогенов и др. Таким образом, “старение” клеток происходит не само по себе, а вследствие воздействия ДНК-повреждающих агентов. Такой подход, на мой взгляд, хотя и очень важен для определения стратегии борьбы с раком, но уже в который раз уводит нас от изучения реальных механизмов старения организма. Необходимо подчеркнуть, что в используемой в моей лаборатории модели “стационарного старения” мы тоже фиксируем появление определенных биомаркеров старения в культивируемых клетках, однако в этом случае они возникают из-за ограничения их пролиферации с помощью контактного торможения, т.е. вполне физиологического воздействия, которое само по себе не вызывает никаких повреждений в клетках (ситуация очень похожа на ту, что мы наблюдаем в многоклеточном организме).

1. Weismann A. Die Kontinuitat des Keimplasmas als Grundlage einer Theorie der Vererbung. Jena: G. Fisher Ferlag, 1885.

2. Weismann A. Das Keimplasma. Eine Theorie der Vererbung. Jena: G. Fisher Ferlag, 1892

3. Hayflick L. Progress in cytogerontology // Mech. Ageing Dev. 1979. Vol. 9. N 5—6. P. 393—408.

4. Hayflick L. How and why we age. New York: Ballantine Books, 1996. 400 p.

5. Kirkwood T.B., Cremer T. Cytogerontology since 1881: a reappraisal of August Weismann and a review of modern progress // Hum. Genet. 1982. Vol. 60. N 2. P. 101—121.

6. Хохлов А.Н. Итоги и перспективы цитогеронтологических исследований на современном этапе // Цитология. 2002. Т. 44. № 12. С. 1143—1148.

7. Хохлов А.Н. Геронтологические исследования на клеточных культурах: от организма к клетке и обратно // Проблемы старения и долголетия. 2008. Т. 17. № 4. С. 451—456.

8. Хохлов А.Н. Тестирование геропротекторов в экспериментах на клеточных культурах: за и против // Проблемы старения и долголетия. 2009. Т. 18. № 1. С. 32—36.

9. Khokhlov A.N. The cell kinetics model for determination of organism biological age and for geroprotectors or geropromoters studies // Biomarkers of aging: expression and regulation. Proceeding / Eds. F. Licastro, C.M. Caldarera. Bologna: CLUEB, 1992. P. 209—216.

10. Khokhlov A.N. Cytogerontology at the beginning of the third millennium: from “correlative” to “gist” models // Russ. J. Dev. Biol. 2003. Vol. 34. N 5. P. 321—326.

11. Alinkina E.S., Vorobyova A.K., Misharina T.A., Fatkullina L.D., Burlakova E.B., Khokhlov A.N. Cytogerontological studies of biological activity of oregano essential oil // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2012. Vol. 67. N 2. P. 52—57.

12. Carrel A. Artificial activation of the growth in vitro of connective tissue // J. Exp. Med. 1912. Vol. 17. N 1. P. 14—19.

13. Carrel A. Contributions to the study of the mechanism of the growth of connective tissue // J. Exp. Med. 1913. Vol. 18. N 3. P. 287—289.

14. Swim H.E., Parker R.F. Culture characteristics of human fibroblasts propagated serially // Amer. J. Hyg. 1957. Vol. 66. N 2. P. 235—243.

15. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. 1961. Vol. 25. N 3. P. 585—621.

16. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. 1965. Vol. 37. N 3. P. 614—636.

17. Rattan S.I.S. “Just a fellow who did his job...”, an interview with Leonard Hayflick // Biogerontology. 2000. Vol. 1. N 1. P. 79—87.

18. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Докл. АН СССР. 1971. Т. 201. № 6. С. 1496—1499.

19. Khokhlov A.N. From Carrel to Hayflick and back, or what we got from the 100-year cytogerontological studies // Biophysics. 2010. Vol. 55. N 5. P. 859—864.

20. Khokhlov A.N. Does aging need an own program or the existing development program is more than enough? // Russ. J. Gen. Chem. 2010. Vol. 80. N 7. P. 1507—1513.

21. Khokhlov A.N. Does aging need its own program, or is the program of development quite sufficient for it? Stationary cell cultures as a tool to search for anti-aging factors // Curr. Aging Sci. 2013. Vol. 6. N 1. P. 14—20.

22. Хохлов А.Н. Пролиферация и старение // Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР. Сер. Общие проблемы физико-химической биологии. Т. 9. М.: ВИНИТИ, 1988. 176 с.

23. Vilenchik M.M., Khokhlov A.N., Grinberg K.N. Study of spontaneous DNA lesions and DNA repair in human diploid fibroblasts aged in vitro and in vivo // Studia biophysica. 1981. Vol. 85. N 1. P. 53—54.

24. Khokhlov A.N. Stationary cell cultures as a tool for gerontological studies // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. Vol. 663. P. 475—476.

25. Khokhlov A.N. Cell proliferation restriction: is it the primary cause of aging? // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 854. P. 519.

26. Akimov S.S., Khokhlov A.N. Study of “stationary phase aging” of cultured cells under various types of proliferation restriction // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 854. P. 520.

27. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer // Annu. Rev. Physiol. 2013. Vol. 75. P. 685—705.

28. Harman D. About “Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954—2009” // Biogerontology. 2009. Vol. 10. N 6. P. 783.

29. Dimri G.P., Lee X., Basile G., Acosta M., Scott G., Roskelley C., Medrano E.E., Linskens M., Rubelj I., PereiraSmith O., Peacocke M., Campisi J. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. N 20. P. 9363—9367.

30. Lawless C., Wang C., Jurk D., Merz A., von Zglinicki T., Passos J.F. Quantitative assessment of markers for cell senescence // Exp. Gerontol. 2010. Vol. 45. N 10. P. 772—778.

31. Sikora E., Arendt T., Bennett M., Narita M. Impact of cellular senescence signature on ageing research // Ageing Res. Rev. 2011. Vol. 10. N 1. P. 146—152.

32. Yegorov Y.E., Akimov S.S., Hass R., Zelenin A.V., Prudovsky I.A. Endogenous beta-galactosidase activity in continuously nonproliferating cells // Exp. Cell Res. 1998. Vol. 243. N 1. P. 207—211.

33. Krishna D.R., Sperker B., Fritz P., Klotz U. Does pH 6 beta-galactosidase activity indicate cell senescence? // Mech. Ageing Dev. 1999. Vol. 109. N 2. P. 113—123.

34. Severino J., Allen R.G., Balin S., Balin A., Cristofalo V.J. Is beta-galactosidase staining a marker of senescence in vitro and in vivo? // Exp. Cell Res. 2000. Vol. 257. N 1. P. 162—171.

35. Choi J., Shendrik I., Peacocke M., Peehl D., Buttyan R., Ikeguchi E.F., Katz A.E., Benson M.C. Expression of senescence-associated beta-galactosidase in enlarged prostates from men with benign prostatic hyperplasia // Urology. 2000. Vol. 56. N 1. P. 160—166.

36. Untergasser G., Gander R., Rumpold H., Heinrich E., Plas E., Berger P. TGF-beta cytokines increase senescence-associated beta-galactosidase activity in human prostate basal cells by supporting differentiation processes, but not cellular senescence // Exp. Gerontol. 2003. Vol. 38. N 10. P. 1179—1188.

37. Kang H.T., Lee C.J., Seo E.J., Bahn Y.J., Kim H.J., Hwang E.S. Transition to an irreversible state of senescence in HeLa cells arrested by repression of HPV E6 and E7 genes // Mech. Ageing Dev. 2004. Vol. 125. N 1. P. 31—40.

38. Cristofalo V.J. SA beta Gal staining: biomarker or delusion // Exp. Gerontol. 2005. Vol. 40. N 10. P. 836—838.

39. Vladimirova I.V., Shilovsky G.A., Khokhlov A.N., Shram S.I. “Age-related” changes of the poly(ADP-ribosyl)ation system in cultured Сhinese hamster cells // Visualizing of senescent cells in vitro and in vivo. Programme and abstracts, Warsaw, Poland, 15—16 December 2012. Warsaw, Poland,2012. P. 108—109.