СОВМЕСТНОЕ ВЛИЯНИЕ АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ГИСТОНА Н1 И НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК НА СТРУКТУРУ ХРОМАТОСОМЫ: АНАЛИЗ МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Хроматосома, состоящая из нуклеосомного ядра, линкерных участков ДНК и линкерного гистона (ЛГ), является важным структурным элементом хроматина. Существует два экспериментально подтвержденных типа связывания ЛГ с нуклеосомой и линкерной ДНК, которые различаются своей геометрией – связывание “на диаде” и “вне диады”. Показано, что на тип связывания гистона и конформацию хроматосомы влияет аминокислотная последовательность ЛГ. Однако при связывании ЛГ изменяется в том числе и геометрия линкерной ДНК. Взаимовлияние этих факторов и молекулярные основы, определяющие тип связывания ЛГ и нуклеосомы, остаются неясными. В данной статье мы применили методы молекулярного моделирования, включая моделирование по гомологии, анализ атом-атомных взаимодействий и расчет энергии деформации ДНК, для изучения совместного влияния аминокислотной последовательности ЛГ и нуклеотидной последовательности ДНК на конфигурацию хроматосомы. Были проанализированы известные кристаллические и ЯМР-структуры хроматосомы на предмет атом-атомных взаимодействий ЛГ и ДНК, а также энергии деформации ДНК в этих структурах для различных последовательностей ДНК. Для различных вариантов ЛГ H1 анализ проводился с использованием методов моделирования по гомологии. Были обнаружены зависящие от последовательности различия в энергии изгиба линкерной ДНК для двух различных конформаций хроматосомы, а также предложены нуклеотидные последовательности, предпочтительные для этих структур. В результате анализа было показано, что нуклеотидная последовательность ДНК наряду с аминокислотной последовательностью ЛГ оказывает влияние на тип связывания с нуклеосомой. Сформулированы гипотезы для экспериментальной проверки, согласно которым тип связывания ЛГ может меняться при изменении нуклеотидной последовательности ДНК.

1. Luger K., Mäder A.W., Richmond R.K., Sargent D.F., Richmond T.J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution // Nature. 1997. Vol. 389. N 6648. P. 251–260.

2. Simpson R.T. Structure of the chromatosome, a chromatin particle containing 160 base pairs of DNA and all the histones // Biochemistry. 1978. Vol. 17. N 25. P. 5524–5531.

3. Lyubitelev A.V., Nikitin D.V., Shaytan A.K., Studitsky V.M., Kirpichnikov M.P. Structure and functions of linker histones // Biochemistry (Mosc.). 2016. Vol. 81. N 3. P. 213–223.

4. El Kennani S., Adrait A., Shaytan A.K., Khochbin S., Bruley C., Panchenko A.R., Landsman D., Pflieger D., Govin J. MS_HistoneDB, a manually curated resource for proteomic analysis of human and mouse histones // Epigenetics Chromatin. 2017. Vol. 10:2.

5. Syed S.H., Goutte-Gattat D., Becker N., Meyer S., Shukla M.S., Hayes J.J., Everaers R., Angelov D., Bednar J., Dimitrov S. Single-base resolution mapping of H1-nucleosome interactions and 3D organization of the nucleosome // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107. N 21. P. 9620–9625.

6. Ramakrishnan V., Finch J.T., Graziano V., Lee P.L., Sweet R.M. Crystal structure of globular domain of histone H5 and its implications for nucleosome binding // Nature. 1993. Vol. 362. N 6417. P. 219–223.

7. Brown D.T., Izard T., Misteli T. Mapping the interaction surface of linker histone H1(0) with the nucleosome of native chromatin in vivo // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. Vol. 13. N 3. P. 250–255.

8. Pruss D., Bartholomew B., Persinger J., Hayes J., Arents G., Moudrianakis E.N., Wolffe A.P. An asymmetric model for the nucleosome: a binding site for linker histones inside the DNA gyres // Science. 1996. Vol. 274. N 5287. P. 614–617.

9. Zhou Y.B., Gerchman S.E., Ramakrishnan V., Travers A., Muyldermans S. Position and orientation of the globular domain of linker histone H5 on the nucleosome // Nature. 1998. Vol. 395. N 6700. P. 402–405.

10. Bednar J., Garcia-Saez I., Boopathi R. et al. Structure and dynamics of a 197 bp nucleosome in complex with linker histone H1 // Mol. Cell. 2017. Vol. 66. N 3. P. 384–397

11. Zhou B.-R., Feng H., Kato H., Dai L., Yang Y., Zhou Y., Bai Y. Structural insights into the histone H1-nucleosome complex // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. Vol. 110. N 48. P. 19390–19395.

12. Zhou B.-R., Jiang J., Feng H., Ghirlando R., Xiao T.S., Bai Y. Structural mechanisms of nucleosome recognition by linker histones // Mol. Cell. 2015. Vol. 59. N 4. P. 628–638.

13. Zhou B.-R., Feng H., Ghirlando R., Li S., Schwieters C.D., Bai Y. A Small number of residues can determine if linker histones are bound on or off dyad in the chromatosome // J. Mol. Biol. 2016. Vol. 428. N 20. P. 3948–3959.

14. Cui F., Zhurkin V.B. Distinctive sequence patterns in metazoan and yeast nucleosomes: implications for linker histone binding to AT-rich and methylated DNA // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37. N 9. P. 2818–2829.

15. Öztürk M.A., Pachov G.V., Wade R.C., Cojocaru V. Conformational selection and dynamic adaptation upon linker histone binding to the nucleosome // Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44. N 14. P. 6599–6613.

16. Pachov G.V., Gabdoulline R.R., Wade R.C. On the structure and dynamics of the complex of the nucleosome and the linker histone // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39. N 12. P. 5255–5263.

17. Song F., Chen P., Sun D., Wang M., Dong L., Liang D., Xu R.-M., Zhu P., Li G. Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetranucleosomal units // Science. 2014. Vol. 344. N 6182. P. 376–380.

18. Rohs R., Jin X., West S.M., Joshi R., Honig B., Mann R.S. Origins of specificity in protein-DNA recognition // Annu. Rev. Biochem. 2010. Vol. 79. P. 233–269.

19. Edgar R.C. MUSCLE: multiple sequence alignment with high accuracy and high throughput // Nucleic Acids Res. 2004. Vol. 32. N 5. P. 1792–1797.

20. Cock P.A., Antao T., Chang J.T., Chapman B.A., Cox C.J., Dalke A., Friedberg I., Hamelryck T., Kauff F., Wilczynski B., de Hoon M.J.L. Biopython: freely available Python tools for computational molecular biology and bioinformatics // Bioinformatics 2009. Vol. 25. N 11. Р. 1422–1423.

21. Webb B., Sali A. Comparative protein structure modeling using MODELLER // Curr. Protoc. Bioinformatics. 2016. Vol. 54. P. 5.6.1–5.6.37.

22. Martí-Renom M.A., Stuart A.C., Fiser A., Sánchez R., Melo F., Sali A. Comparative protein structure modeling of genes and genomes // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000. Vol. 29. P. 291–325.

23. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera — a visualization system for exploratory research and analysis // J. Comput. Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605–1612.

24. Lu X., Olson W.K. 3DNA: a software package for the analysis, rebuilding and visualization of three-dimensional nucleic acid structures // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31. N 17. P. 5108–5121.

25. Olson W.K., Gorin A.A., Lu X.-J., Hock L.M., Zhurkin V.B. DNA sequence-dependent deformability deduced from protein–DNA crystal complexes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. Vol. 95. N 19. P. 11163–11168.

26. Воеводин В., Жуматий С., Соболев С., Антонов А., Брызгалов П., Никитенко Д., Стефанов К., Воеводин В. Практика суперкомпьютера “Ломоносов” // Открытые системы. СУБД. 2012. № 7 (183). С. 36–39.