Потенциация спонтанной секреции ацетилхолина в моторных синапсах мыши под действием 2-арахидоноилглицерина и анандамида

Сравнивали изменения параметров миниатюрных потенциалов концевой пластинки (МПКП) диафрагмы мыши при экзогенной аппликации двух классических эндоканнабиноидов – 2-арахидоноилглицерина (2-AG) и анандамида (AEA). 2-AG (1 мкМ) вызывал постепенный (в течение 2 ч) прирост амплитуды МПКП на 50%, не влияя при этом на частоту спонтанной секреции ацетилхолина (АХ). Усиливающий секрецию эффект 2-AG предотвращался действием обратного агониста CB1-рецепторов АМ 251 или везамикола – блокатора везикулярного ацетилхолинового транспортера. АЕА (30 мкМ), напротив, не вызвал изменений амплитуды МПКП, но индуцировал медленно развивающийся прирост частоты МПКП на 75%. Вызываемая АЕА потенциация спонтанной секреции АХ предотвращалась АМ 251, а также блокированием Са²⁺-каналов L-типа нитрендипином (1мкМ) или ингибированием активности протеинкиназы А с помощью H89 (1 мкМ). Сделано заключение о способности как 2-AG, так и АЕА оказывать пресинаптическое усиливающее влияние на спонтанную секрецию АХ. Стимулирующие эффекты эндоканнабиноидов, несмотря на активацию ими одних и тех же CB1рецепторов, не перекрываются и направлены на увеличение либо размера квантов АХ (в случае 2-AG), либо частоты секреции АХ (в случае АЕА). Это позволяет предполагать вовлечение разных внутриклеточных мишеней и каскадов в разнонаправленные стимулирующие эффекты 2-AG и АЕА в моторных синапсах мыши.

1. Hillard C.J. Circulating endocannabinoids: From whence do they come and where are they going? // Neuropsychopharmacology. 2018. Vol. 43. N 1. P. 155–172.

2. Heifets B.D., Castillo P.E. Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity // Annu. Rev. Physiol. 2009. Vol. 71. P. 283–306.

3. Ohno-Shosaku T., Tanimura A., Hashimotodani Y., Kano M. Endocannabinoids and retrograde modulation of synaptic transmission // Neuroscientist. 2012. Vol. 18. N 2. P. 119–132.

4. Morsch M., Protti D.A., Cheng D., Braet F., Chung R.S., Reddel S.W., Phillips W.D. Cannabinoidinduced increase of quantal size and enhanced neuromuscular transmission // Sci. Rep. Nature Publishing Group. 2018. Vol. 8. N 1: 4685.

5. Gaydukov A.E., Dzhalagoniya I.Z., Tarasova E.O., Balezina O.P. The participation of endocannabinoid receptors in the regulation of spontaneous synaptic activity at neuromuscular junctions of mice // Biochem. Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol. 2020. Vol. 14. N 1. P. 7–16.

6. Ge D., Odierna G.L., Phillips W.D. Influence of cannabinoids upon nerve-evoked skeletal muscle contraction // Neurosci. Let. 2020. Vol. 725: 134900

7. Cavuoto P., McAinch A.J., Hatzinikolas G., Janovska´ A., Game P., Wittert G.A. The expression of receptors for endocannabinoids in human and rodent skeletal muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 364. N 1. P. 105–110.

8. Crespillo A., Suarez J., Bermudez-Silva F.J., Rivera P., Vida M., Alonso M., Palomino A., Lucena M.A., Serrano A., Perez-Martin M., Macias M., Fernandez-Llebrez P., Rodriguez de Fonseca F. Expression of the cannabinoid system in muscle: Eff of a high-fat diet and CB1 receptor blockade // Biochem. J. 2011. Vol. 433. N 1. P. 175–185.

9. Hutchins-Wiese H.L., Li Y., Hannon K., Watkins B.A. Hind limb suspension and long-chain omega-3 PUFA increase mRNA endocannabinoid system levels in skeletal muscle // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23. N 8. P. 986–993.

10. Maccarrone M., Bab I., Biro T., Cabral G.A., Dey S.K., Di Marzo V., Konje J.C., Kunos G., Mechoulam R., Racher P., Sharkey K.A., Zimmer A. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC // Trends Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 36. N 5. P. 277–296.

11. Oláh T., Bodnar D., Toth A., Vincze J., Fodor J., Reischl B., Kovaks A., Ruzsnavszky O., Dienes B., Szentesi P., Friedrich O., Csernoch L. Cannabinoid signalling inhibits sarcoplasmic Ca2+ release and regulates excitation– contraction coupling in mammalian skeletal muscle // J. Physiol. 2016. Vol. 594. N 24. P. 7381–7398.

12. Gaydukov A., Bogacheva P., Tarasova E., Molchanova A., Miteva A., Pravdivceva E., Balezina O. Regulation of acetylcholine quantal release by coupled thrombin/BDNF signaling in mouse motor synapses // Cells. 2019. Vol. 8. N 7: 762.

13. Балезина О.П., Гайдуков А.Е. Пресинаптическая регуляция размера квантов медиатора // Усп. физиол. наук. 2018. № 2. С. 20–44.

14. Losavio A., Muchnik S. Role of L-type and N-type voltage-dependent calcium channels (VDCCs) on spontaneous acetylcholine release at the mammalian neuromuscular junction // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 841. P. 636–645.

15. Tarasova E.O., Miteva A.S., Gaydukov A.E., Balezina O.P. The role of adenosine receptors and L-type calcium channels in the regulation of the mediator secretion in mouse motor synapses // Biochem. Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol. 2015. Vol. 9. N 4. P. 318–328.

16. Urbano F.J., Depetris R.S., Uchitel O.D. Coupling of L-type calcium channels to neurotransmitter release at mouse motor nerve terminals // Pflugers Archiv. Eur. J. Physiol. 2001. Vol. 441. N 6. P. 824–831.

17. Atchison W.D., O’Leary S.M. Bay K 8644 increases release of acetylcholine at the murine neuromuscular junction // Brain Res. 1987. Vol. 419. N 1–2. P. 315–319.

18. Chevaleyre V., Heifets B.D., Kaeser P.S., Südhof T.C., Castillo P.E. Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α // Neuron. 2007. Vol. 54. N 5. P. 801–812.

19. Glass M., Felder C.C. Concurrent stimulation of cannabinoid CB1 and dopamine D2 receptors augments cAMP accumulation in striatal neurons: Evidence for a G(s) linkage to the CB1 receptor // J. Neurosci.1997. Vol. 17. N 14. P. 5327–5333.

20. Eldeeb K., Leone-Kabler S., Howlett A.C. CB1 cannabinoid receptor-mediated increases in cyclic AMP accumulation are correlated with reduced Gi/o function // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2016. Vol. 27. N 3. P. 311–322.

21. Delgado-Peraza F., Ahn K.H., Nogueras-Ortiz C., Mungrue I.N., Mackie K., Kendall D.A., Yudowski G.A. Mechanisms of biased β-arrestin-mediated signaling downstream from the cannabinoid 1 receptor // Mol. Pharmacol. 2016. Vol. 89. N 6. P. 618–629.

22. Ibsen M.S., Connor M., Glass M. Cannabinoid CB 1 and CB 2 receptor signaling and bias // Cannabis Cannabinoid Res. 2017. Vol. 2. N 1. P. 48–60.

23. Piette C., Cui Y., Gervasi N., Venance L. Lights on endocannabinoid-mediated synaptic potentiation // Front. Mol. Neurosci. 2020. Vol. 13: 132.

24. Haspula D., Clark M.A. Cannabinoid receptors: An update on cell signaling, pathophysiological roles and therapeutic opportunities in neurological, cardiovascular, and inflammatory diseases // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. N 20: 7693.

25. Gonzalez-Islas C., Garcia-Bereguiain M.A., Wenner P. Tonic and transient endocannabinoid regulation of AMP aergic miniature postsynaptic currents and homeostatic plasticity in embryonic motor networks // J. Neurosci. 2012. Vol. 32. N 39. P. 13597–13607.