Влияние пептидов KKRRPGP (Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Gly-Pro) и KRRKPGP (Lys-Arg-Arg-Lys-Pro-Gly-Pro) на параметры гемостаза, липидный профиль, уровень глюкозы крови и изменение массы тела крыс на фоне метаболического синдрома и дисфункции эндотелия

Лизини аргининсодержащие пептиды Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Gly-Pro и Lys-Arg-Arg-LysPro-Gly-Pro были введены интраназальным способом (ежедневно через каждые 24 ч в течение 7 сут в дозе 100 мкг/кг) животным (лабораторным крысам) с экспериментальным метаболическим синдромом и дисфункцией эндотелия. Метаболический синдром моделировали высококалорийной диетой в течение всего периода эксперимента, дисфункцию эндотелия – внутрибрюшинной инъекцией L-NAME (ежедневно через каждые 24 ч в дозе 10 мг/кг в течение 5 сут). Пептиды вызывали противосвертывающий, гипогликемический, гиполипидемический эффекты и замедляли рост массы тела подопытных крыс. Они влияли как на первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз, снижая агрегацию тромбоцитов, так и на все звенья плазменного гемостаза, повышая антикоагулянтную, фибриндеполимеризационную и ферментативную фибринолитическую активность, а также улучшая антифибринстабилизирующие свойства плазмы, и снижали в ней концентрацию фибриногена. Одновременно с этим исследуемые пептиды уменьшали содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, увеличивая концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности. Указанные эффекты проявлялись через 20 ч после последнего введения пептидов и сохранялись, хотя и в меньшей степени, через 7 сут после отмены их введения. В связи с этим можно говорить о пролонгированном действии в организме обоих пептидов глипролинового ряда, которые имеют в своей структуре лизиновые и аргининовые аминокислотные остатки, и о способности данных соединений защищать организм от развития метаболического синдрома и дисфункции эндотелия. Максимальный эффект вызывал Lys-Arg-Arg-Lys-Pro-Gly-Pro что, возможно, обусловлено структурными особенностями данного пептида.

1. McCracken E., Monaghan M., Sreenivasan S. Pathophysiology of the metabolic syndrome // Clin. Dermatol. 2018. Vol. 36. N 1. P. 14–20.

2. Lee S.K., Khambhati J., Bhagava A., Engels M.C., Sandesara P.B., Quyyumi A.A. Endothelial dysfunction and metabolic syndrome // Hypertens. J. 2017. Vol. 3. N 2. P. 72–80.

3. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in the polarization of adipose tissue macrophages // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. N 1. P. 175–184.

4. Brownlee M. Pathobiology of diabetic complications: unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. N 6. P. 1615–1625.

5. Kitade H., Sawamoto K., Nagashimada M., Inoue H., Yamamoto Y., Sai Y. CCR5 plays an important role in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance, regulating both macrophage recruitment and M1/M2 status // Diabetes. 2012. Vol. 61. N 7. P. 1680–1690.

6. Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications // Physiol. Rev. 2013. Vol. 93. N 1. P. 137–188.

7. Beverly J.K., Budoff M.J. Atherosclerosis: pathophysiology of insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, and inflammation // J. Diabetes. 2020. Vol. 12. N 2. P. 102–104.

8. Zhang Z., Liu J., Wang H., Wu H., Wu X., Dong J., Liao L. Association between a variant of the chemokine receptor 5 (CCR5) delta32 gene and atherosclerosis: meta analysis of 13 studies // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8. N 1. P. 658–665.

9. Pothineni N.V.K., Subramany S., Kuriakose K., Shirazi L.F., Romeo F., Shah P.K., Mehta J.L. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38. N 43. P. 3195–3201.

10. Gresele P., Momi S. Nitric oxide-enhancing or – releasing agents as antithrombotic drugs // Biochem. Pharmacol. 2019. Vol. 166. P. 300–312.

11. Kawano H., Motoyama T., Hirai N., Kigiyama K., Yasue H., Ogawa H. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: on possible role of oxidative stress // Atherosclerosis. 2002. Vol. 161. N 2. P. 375–380.

12. Myasoedov N.F., Lyapina L.A., Andreeva L.A., Grigorieva M.E., Obergan T.Y., Shubina T.A. The modern view on the role of glyprolines by metabolic syndrome // Med. Res. Rev. 2020. DOI: 10.1002/med.21748.

13. Tian D.L., Guo R.J., Li Y.M., Chen P.P., Zi B.B., Wang J.J, Liu R.F., Min Y.N., Wang Z.P., Niu Z.Y., Liu F.Z. Effects of lysine deficiency or excess on growth and the expression of lipid metabolism genes in slow-growing broilers // Poultry Sci. 2019. Vol. 98. N 7. P. 2927–2932.

14. Myasoedov N.F., Lyapina L.A., Grigorjeva M.E., Obergan T.Y., Shubina T.A., Andreeva L.A. Мechanism for glyproline protection in hypercholesterolemia // Pathophysiol. 2016. Vol. 23. N 1. P. 27–33.

15. Ляпина Л. А., Григорьева М. Е., Оберган Т. Ю., Шубина Т. А. Теоретические и практические вопросы изучения функционального состояния противосвертывающей системы крови. М.: Адвансед Солюшнз, 2012. 160 с.

16. Yao L., Herlea-Pana O., Heuser-Baker J., Chen Y., Barlic-Dicen J. Roles of the chemokine system in the development of obesity, insulin resistance and cardiovascular disease // J. Immunol. Res. 2014. Vol. 2014: 181450.

17. Grandi G., Wolfrum C. Hemostasis, endothelial stress, inflammation, and the metabolic syndrome // Semin. Immunopathol. 2018. Vol. 40. N 2. P. 215–224.

18. Davel A.P., Wenceslau C.F., Akamine E.H., Xavier F.E., Couto G.K., Oliveira H.T., Rossoni L.V. Endothelial dysfunction in cardiovascular and endocrine-metabolic diseases: an update // Braz. J. Med. Biol. Res. 2011. Vol. 44. N 9. P. 920–932.

19. Rask-Madsen C., King G.L. Mechanisms of disease: endothelial dysfunction in insulin resistance and diabetes // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 3. N 1. P. 46–56.

20. Li G., Zhu G., Gao Y., Xiao W., Xu H., Liu S. Neferin inhibits upregulation of CCL5 and CCR5 in vascular endothelial cells during chronic high glucose processing // Inflammation. 2013. Vol. 36. N 2. P. 300–308.

21. Григорьева М.Е., Ляпина Л.А., Оберган Т.Ю. Регуляция глипролинами первичного гемостаза и сосудисто-эндотелиальной функции организма при метаболическом синдроме // Тромбоз, гемостаз и реол. 2019. № 3. С. 32–37.

22. Kopincová J., Púzserová A., Bernátová I. L-NAME in the cardiovascular system – nitric oxide synthase activator? // Pharmacol. Rep. 2012. Vol. 64. N 3. P. 511–520.

23. Grandl G., Wolfrum C. Hemostasis, endothelial stress, inflammation, and the metabolic syndrome // Semin. Immunopathol. 2018. Vol. 40. N 2. P. 215–224.

24. Lyapina L.A., Myasoedov N.F., Grigor’eva M.E., Shubina T.A., Andreeva L.A. The modern conception of the regulatory role of peptides of the glyproline family in the correction of hemostasis system function during development of diabetes mellitus // Biol. Bull. 2013. Vol. 40. N 2. P. 381–393.

25. Григорьева М.Е., Ляпина Л.А., Шубина Т.А., Андреева Л.А., Оберган Т.Ю., Пасторова В.Е., Мясоедов Н.Ф., Ульянов А.М. Защитные эффекты пептида Pro-Gly-Pro-Arg в условиях повышенной свертываемости крови при экспериментальной гипергликемии // Тромбоз, гемостаз и реол. 2011. № 3. С. 41–46.

26. Shabalina A.A., Kostyreva M.V., Tanashyan M.M., Susina Z.A., Lyapina L.A., Rochev D.L. In vitro lipid-lowering and fibrinolytic effects of regulatory leucine-containing glyprolines in human blood // Biol. Bull. 2015. Vol. 42. N 1. P. 74–77.