Уровень экспрессии мРНК CXCL12 как независимый маркер прогрессирования фиброза печени у крыс

К настоящему времени накопленные знания о роли хемокина CXCL12 в инициации и развитии фиброза печени немногочисленны и не позволяют оценить потенциал использования уровня мРНК CXCL12 в качестве независимого маркера фиброгенеза и процессов, связанных с фиброзом и циррозом. При моделировании тиоацетамидом фиброза и цирроза печени у крыс-самцов Wistar на всех стадиях прогрессирования фиброза установлен низкий уровень экспрессии мРНК CXCL12 (p<0,0001) по сравнению с контрольной группой крыс. В начале эксперимента (3 нед.) выявили интенсивное снижение уровня экспрессии мРНК CXCL12 в 2,93 раза (p<0,0001). С 3 по 9 нед. уровень экспрессии гена снижался постепенно (p<0,0001). Перестройка паренхимы органа и формирование ложных печеночных узелков (11, 13 и 15 нед.) не сопровождались изменением уровня экспрессии гена. При тотальном формировании ложных печеночных узелков и выраженном диффузном разрастании соединительной ткани (17 нед.) отмечался незначительный рост уровня экспрессии мРНК CXCL12. Полученные нами результаты позволяют предположить, что уровень экспрессии мРНК CXCL12 связан с процессами фиброза и цирроза. мРНК CXCL12 может выступать в роли независимого маркера фиброгенеза, но не цирроза печени на фоне токсического повреждения ее тиоацетамидом. При проведении фундаментальных, доклинических исследований по оценке эффективности антифибротических лекарственных средств с использованием данной экспериментальной модели и динамики патологического процесса минимально допустимым числом контрольных точек считаем три, а именно: портальный фиброз (3 нед.), мостовидный фиброз (5 нед.), начало процесса трансформация фиброза печени в цирроз (9 нед.).

1. Zhou W., Guo S., Liu M., Burow M.E., Wang G. Targeting CXCL12/CXCR4 axis in tumor immunotherapy // Curr. Med. Chem. 2019. Vol. 26. N 17. P. 3026–3041.

2. Dewan M.Z., Ahmed S., Iwasaki Y., Ohba K., Toi M., Yamamoto N. Stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 receptor interaction in tumor growth and metastasis of breast cancer // Biomed. Pharmacother. 2006. Vol. 60. N 6. P. 273–276.

3. Khare T., Bissonnette M., Khare S. CXCL12- CXCR4/CXCR7 axis in colorectal cancer: Therapeutic target in preclinical and clinical studies // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. N 14: 7371.

4. Ray P., Stacer A.C., Fenner J., Cavnar S.P., Meguiar K., Brown M., Luker K.E., Luker G.D. CXCL12-γ in primary tumors drives breast cancer metastasis // Oncogene. 2015. Vol. 34. N 16. P. 2043–2051.

5. Qin L., Qin J., Zhen X., Yang Q., Huang L. Curcumin protects against hepatic stellate cells activation and migration by inhibiting the CXCL12/CXCR4 biological axis in liver fibrosis: A study in vitro and in vivo // Biomed. Pharmacother. 2018. Vol. 101. P. 599–607.

6. Cui L.N., Zheng X.H., Yu J.H., Han Y. Role of CXCL12-CXCR4/CXCR7 signal axis in liver regeneration and liver fibrosis // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021. Vol. 29. N 9. P. 900–903.

7. Chiraunyanann T., Changsri K., Sretapunya W., Yuenyongchaiwat K., Akekawatchai C. CXCL12 G801A polymorphism is associated with significant liver fibrosis in HIV-infected Thais: a cross-sectional study // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2019. Vol. 37. N 3. P. 162–170.

8. Janowski M. Functional diversity of SDF-1 splicing variants // Cell Adh. Migr. 2009. Vol. 3. N 3. P. 243–249.

9. Korbecki J., Kojder K., Kapczuk P., Kupnicka P., Gawrońska-Szklarz B., Gutowska I., Chlubek D., Baranowska-Bosiacka I. The effect of hypoxia on the expression of CXC chemokines and CXC chemokine receptors – A review of literature // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. N 2: 843.

10. Банин В.В., Быков В.Л. (ред.). Международные термины по цитологии и гистологии человека с офици- альным списком русских эквивалентов. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. 272 с.

11. Guerrier M., Attili F., Alpini G., Glaser S. Prolonged administration of secretin to normal rats increases biliary proliferation and secretin-induced ductal secretory activity // Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014. Vol. 3. N 3. Р. 118–125.

12. Everhart J.E., Wright E.C., Goodman Z.D., et al. Prognostic value of Ishak fibrosis stage: findings from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial // Hepatology. 2010. Vol. 51. N 2. P. 585–594.

13. Жижин К.С. Медицинская статистика: Учебное пособие. Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. 160 с.

14. Liu Y., Yang X., Jing Y., Zhang S., Zong C., Jiang J., Sun K., Li R., Gao L., Zhao X., Wu D., Shi Y., Han Z., Wei L. Contribution and mobilization of mesenchymal stem cells in a mouse model of carbon tetrachlorideinduced liver fibrosis // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. N 2: 17762.

15. King A., Houlihan D.D., Kavanagh D., et al. Sphingosine-1-phosphate prevents egress of hematopoietic stem cells from liver to reduce fibrosis // Gastroenterology. 2017. Vol. 153. N 1. P. 233–248.e16.

16. Muthiah M.D., Huang D.Q., Zhou L., Jumat N. H., Choolani M., Chan J.K.Y., Wee A., Lim S.G., Dan Y.Y. A murine model demonstrating reversal of structural and functional correlates of cirrhosis with progenitor cell transplantation // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. N 1: 15446.

17. Bustin S.A., Benes V., Garson J.A., Hellemans J., Huggett J., Kubista M., Mueller R., Nolan T., Pfaffl M.W., Shipley G.L., Vandesompele J., Wittwer C.T. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments // Clin. Chem. 2009. Vol. 55. N 4. P. 611–622.

18. Watanabe Y., Tsuchiya A., Seino S., Kawata Y., Kojima Y., Ikarashi S., Starkey Lewis P.J., Lu W.Y., Kikuta J., Kawai H., Yamagiwa S., Forbes S.J., Ishii M., Terai S. Mesenchymal stem cells and induced bone marrow-derived macrophages synergistically improve liver fibrosis in mice stem cells // Transl. Med. 2019. Vol. 8. N 3. P. 271–284.

19. Wang J., Sun M., Liu W., Li Y., Li M. Stem cellbased therapies for liver diseases: An overview and update // Tissue Eng. Regen. Med. 2019. Vol. 16. N 2. P. 107–118.

20. Griessmair L., Pirringer L., Mountford S., Sendelhofert A., Makeschin M.C., Koletzko S., Mayr D., Bufler P. Expression of IL-37 correlates with immune cell infiltrate and fibrosis in pediatric autoimmune liver diseases // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2022. Vol. 74. N 11. P. 742–749.

21. Ogawa H., Kaji K., Nishimura N., Takagi H., Ishida K., Takaya H., Kawaratani H., Moriya K., Namisaki T., Akahane T., Yoshiji H. Lenvatinib prevents liver fibrosis by inhibiting hepatic stellate cell activation and sinusoidal capillarization in experimental liver fibrosis // J. Cell. Mol. Med. 2021. Vol. 25. N 8. P. 4001–4013.

22. Cheng Q., Li C., Yang C.F., Zhong Y.J., Wu D., Shi L., Chen L., Li Y.W., Li L. Methyl ferulic acid attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation through the TGF-β1/Smad and NOX4/ROS pathways // Chem. Biol. Interact. 2019. Vol. 299. P. 131–139.

23. Wen Y., Lambrecht J., Ju C., Tacke F. Hepatic macrophages in liver homeostasis and diseases-diversity, plasticity and therapeutic opportunities // Cell. Mol. Immunol. 2021. Vol. 18. N 1. P. 45–56.

24. Mu M., Zuo S., Wu R.M., Deng K.S., Lu S., Zhu J.J., Zou G.L., Yang J., Cheng M.L., Zhao X.K. Ferulic acid attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation via inhibition of TGF-β/Smad signaling pathway // Drug Des. Devel. Ther. 2018. Vol. 12. P. 4107–4115.

25. Xiang D., Zou J., Zhu X., Chen X., Luo J., Kong L., Zhang H. Physalin D attenuates hepatic stellate cell activation and liver fibrosis by blocking TGF-β/Smad and YAP signaling // Phytomedicine. 2020. Vol. 78: 153294.

26. Ni M.M., Wang Y.R., Wu W.W., Xia C.C., Zhang Y.H., Xu J., Xu T., Li J. Novel insights on Notch signaling pathways in liver fibrosis // Eur. J. Pharmacol. 2018. Vol. 826. P. 66–74.