Влияние карбонилцианид-4-(трифторметокси)фенилгидразона (FCCP) на FcεRI-зависимую продукцию цитокинов клетками RBL-2H3

Ключевое значение в развитии аллергических заболеваний имеют тучные клетки (ТК). Основную роль в активации ТК при аллергии играет взаимодействие антигенов с иммуноглобулином E и последующее связывание этих комплексов с рецептором FcεRI, что в конечном счете приводит к быстрому экзоцитозу гранул и последующей продукции цитокинов. Имеются данные о роли мембранного потенциала митохондрий в FcεRIзависимой активации ТК. Так, применение классических разобщителей окислительного фосфорилирования снижает уровень дегрануляции ТК. Однако их влияние на продукцию цитокинов ТК не изучено. В настоящей работе было продемонстрировано, что предварительная обработка ТК линии RBL-2H3 разобщителем карбонилцианид-4-(трифторметокси)фенилгидразоном (FCCP) приводит к уменьшению не только уровня FcεRI-зависимой дегрануляции, но и продукции цитокинов TNFα и IL-4. При этом FCCP препятствует фосфорилированию адаптерной молекулы LAT, а также киназы Erk1/2, что может лежать в основе ингибирующего влияния разобщителя на FcεRIзависимую активацию клеток линии RBL-2H3. Полученные данные свидетельствуют о том, что мембранный потенциал митохондрий играет важную роль в FcεRI-зависимой активации ТК, а разобщение окислительного фосфорилирования и дыхания митохондрий с помощью разобщителей может использоваться для регуляции этого процесса.

1. da Silva E.Z.M., Jamur M.C., Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell. J. Histochem. Cytochem. 2014;62(10):698–738.

2. Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: A multi-functional master cell. Front. Immunol. 2015;6:620.

3. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat. Rev. Immunol. 2014;14(7):478–494.

4. Pejler G., Hu Frisk J.M., Sjöström D., Paivandy A., Öhrvik H. Acidic pH is essential for maintaining mast cell secretory granule homeostasis. Cell Death Dis. 2017;8(5):e2785.

5. Kanagaratham C., El Ansari Y.S., Lewis O.L., Oettgen H.C. IgE and IgG antibodies as regulators of mast cell and basophil functions in food allergy. Front. Immunol. 2020;11:603050.

6. Mohr F. C., Fewtrell C. The relative contributions of extracellular and intracellular calcium to secretion from tumor mast cells. Multiple effects of the proton ionophore carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone. J. Biol. Chem. 1987;262(22):10638–10643.

7. Suzuki Y., Yoshimaru T., Inoue T., Ra C. Mitochondrial Ca2+ flux is a critical determinant of the Ca2+ dependence of mast cell degranulation. J. Leukoc. Biol. 2006;79(3):508–518.

8. Weatherly L.M., Shim J., Hashmi H.N., Kennedy R.H., Hess S.T., Gosse J.A. Antimicrobial agent triclosan is a proton ionophore uncoupler of mitochondria in living rat and human mast cells and in primary human keratinocytes. J. Appl. Toxicol. 2016;36(6):777–789.

9. Weatherly L.M. Nelson A.J., Shim J., Riitano A.M., Gerson E.D., Hart A.J., de Juan-Sanz J., Ryan T.A., Sher R., Hess S.T., Gosse J.A. Antimicrobial agent triclosan disrupts mitochondrial structure, revealed by super-resolution microscopy, and inhibits mast cell signaling via calcium modulation. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2018;349:39–54.

10. Demine S., Renard P., Arnould T. Mitochondrial uncoupling: A key controller of biological processes in physiology and diseases. Cells. 2019;8(8):795.

11. Sagi-Eisenberg R., Pecht I. Resolution of cellular compartments involved in membrane potential changes accompanying IgE-mediated degranulation of rat basophilic leukemia cells. EMBO J. 1984;3(3):497–500.

12. Inoue T., Suzuki Y., Ra C. Epigallocatechin-3-gallate inhibits mast cell degranulation, leukotriene C4 secretion, and calcium influx via mitochondrial calcium dysfunction. Free Radic. Biol. Med. 2010;49(4):632–640.

13. Rådinger M., Jensen B.M., Swindle E., Gilfillan A.M. Assay of mast cell mediators. Mast cells. Methods in molecular biology, vol 1220. Eds. M.Hughes and K. McNagny. N.Y.: Humana Press; 2015:307–323.

14. Falcone F.H., Wan D., Barwary N., SagiEisenberg R. RBL cells as models for in vitro studies of mast cells and basophils. Immunol. Rev. 2018;282(1):47–57.

15. Turner H., Kinet J.P. Signalling through the high-affinity IgE receptor Fc epsilonRI. Nature. 1999;402(6760):B24–B30.

16. Saitoh S.I., Odom S., Gomez G., Sommers C.L., Young H.A., Rivera J., Samelson L.E. The four distal tyrosines are required for LAT-dependent signaling in FcepsilonRI-mediated mast cell activation. J. Exp. Med. 2003;198(5):831–843.

17. Fitzsimmons C.M., Falcone F.H., Dunne D.W. Helminth allergens, parasite-specific IgE, and its protective role in human immunity. Front. Immunol. 2014;5:61.

18. Marquardt D.L., Walker L.L. Dependence of mast cell IgE-mediated cytokine production on nuclear factor-kappaB activity. J. Allergy Clin. Immunol. 2000;105(3):500–505.

19. Murakami M., Taketomi Y. Secreted phospholipase A2 and mast cells. Allergol. Int. 2015;64(1):4–10.

20. Gilfillan A.M., Rivera J. The tyrosine kinase network regulating mast cell activation. Immunol. Rev. 2009;228(1):149–169.

21. Tagen M., Elorza A., Kempuraj D., Boucher W., Kepley C.L., Shirihai O.S., Theoharides T.C. Mitochondrial uncoupling protein 2 inhibits mast cell activation and reduces histamine content. J. Immunol. 2009;183(10):6313–6319.

22. Li J., Miller E.J., Ninomiya-Tsuji J., Russell R.R., Young L.H. AMP-activated protein kinase activates p38 mitogen-activated protein kinase by increasing recruitment of p38 MAPK to TAB1 in the ischemic heart. Circ. Res. 2005;97(9):872–879.

23. Lanna A., Henson S.M., Escors D., Akbar A.N. The kinase p38 activated by the metabolic regulator AMPK and scaffold TAB1 drives the senescence of human T cells. Nat. Immunol. 2014;15(10):965–972.

24. Demine S., Renard P., Arnould T. Mitochondrial uncoupling: a key controller of biological processes in physiology and diseases. Cells. 2019;8(8):795.

25. Tong S., Zhou T., Meng Y., Xu D., Chen J. AMPK decreases ERK1/2 activity and cancer cell sensitivity to nutrition deprivation by mediating a positive feedback loop involving eEF2K. Oncol. Lett. 2020;20(1):61–66.

26. Meng R., Pei Z., Zhang A., Zhou Y., Cai X., Chen B., Liu G., Mai W., Wei J., Dong Y. AMPK activation enhances PPARα activity to inhibit cardiac hypertrophy via ERK1/2 MAPK signaling pathway. Arch. Biochem. Biophys. 2011;511(1–2):1–7.

27. Hwang S.L., Li X., Lu Y., Jin Y., Jeong Y.T., Kim Y.D., Lee I.K., Taketomi Y., Sato H., Cho Y.S., Murakami M., Chang H.W. AMP-activated protein kinase negatively regulates FcεRI-mediated mast cell signaling and anaphylaxis in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132(3):729–736.

28. Lin K.C., Huang D.Y., Huang D.W., Tzeng S.J., Lin W.W. Inhibition of AMPK through Lyn-Syk-Akt enhances FcεRI signal pathways for allergic response. J. Mol. Med. 2016;94(2):183–194.

29. Chelombitko M.A., Fedorov A.V., Ilyinskaya O.P., Zinovkin R.A., Chernyak B.V. Role of reactive oxygen species in mast cell degranulation. Biochemistry (Mosc.). 2016;81(12):1564–1577.

30. Jang J. Y., Min J.H., Chae Y.H., Baek J.Y., Wang S.B., Park S.J., Oh G.T., Lee S.H., Ho Y.S., Chang T.S. Reactive oxygen species play a critical role in collagen-induced platelet activation via SHP-2 oxidation. Antioxid. Redox Signal. 2014;20(16):2528–2540.

31. Yoo S.K., Starnes T.W., Deng Q., Huttenlocher A. Lyn is a redox sensor that mediates leukocyte wound attraction in vivo. Nature. 2011;480(7375):109–112.