Регуляция активности регенерирующих моторных синапсов с участием эндоканнабиноидов

В работе исследовали влияние эндоканнабиноидов арахидоноилэтаноламида (АЭА), известного также как анандамид, и 2-арахидоноилглицерина (2-АГ) на параметры миниатюрных потенциалов концевой пластинки (МПКП) и вызванных потенциалов концевой пластинки (ПКП) моторных синапсов, восстанавливающихся в ходе реиннервации мышцы – длинного разгибателя пальцев мыши. 2-АГ увеличивал амплитуду МПКП на 35%, а также увеличивал амплитуду ПКП на 37%, не влияя при этом на квантовый состав ПКП и другие параметры секреции медиатора. Эффект предотвращался ингибитором везикулярного транспортера ацетилхолина везамиколом и обратным агонистом каннабиноидных рецепторов СВ1-типа АМ251. АЭА не вызывал изменений амплитуды и других параметров МПКП, однако снижал квантовый состав ПКП на 27%. Тормозный эффект АЭА предотвращался АМ251, а также блокатором Са²⁺-каналов L-типа нитрендипином. Впервые установлено, что в регенерирующих моторных синапсах АЭА и 2-АГ, активируя один и тот же тип пресинаптических СВ-рецепторов, имеют разные конечные мишени, влияют на разные параметры квантовой секреции ацетилхолина и оказывают разнонаправленное воздействие на синаптическую передачу. Наличие как облегчающих, так и тормозных эффектов эндоканнабиноидов может служить для тонкой настройки и регуляции синаптической передачи в созревающих моторных контактах.

1. Hillard C.J. Circulating endocannabinoids: From whence do they come and where are they going? Neuropsychopharmacology. 2018;43(1):155–172.

2. Ohno-Shosaku T., Tanimura A., Hashimotodani Y., Kano M. Endocannabinoids and retrograde modulation of synaptic transmission. Neuroscientist. 2012;18(2):119–132.

3. Dalle S., Schouten M., Meeus G., Slagmolen L., Koppo K. Molecular networks underlying cannabinoid signaling in skeletal muscle plasticity. J. Cell. Physiol. 2022;237(9):3517–3540.

4. Ge D., Odierna G.L., Phillips W.D. Influence of cannabinoids upon nerve-evoked skeletal muscle contraction. Neurosci Lett. 2020;725:134900.

5. Balezina O.P., Tarasova E.O., Gaydukov A.E. Noncanonical Activity of endocannabinoids and their receptors in central and peripheral synapses. Biochemistry (Mosc.), Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol. 2021;86(7):818–832.

6. Haynes E.M., Kalmar J.M., Vis-Dunbar M., Crosby K.M., Mriduraj A., Jakobi J.M. A systematic review of how cannabinoids affect motoneuron output. J. Neurophysiol. 2023;130(2):247–263.

7. Morsch M., Protti D.A., Cheng D., Braet F., Chung R.S., Reddel S.W., Phillips W.D. Cannabinoidinduced increase of quantal size and enhanced neuromuscular transmission. Sci. Rep. 2018;8(1):4685.

8. Tarasova E.O., Khotkina N.A., Bogacheva P.O., Chernyshev K.A., Gaydukov A.E., Balezina O.P. Noncanonical potentiation of evoked quantal release of acetylcholine by cannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in mouse motor synapses. Biochemistry (Mosc.), Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol. 2021;15(4):395–405.

9. Tarasova E.O., Khotkina N.A., Gaydukov A.E., Balezina O.P. Spontaneous acetylcholine release potentiation induced by 2-arachidonoylglycerol and anandamide in mouse motor synapses. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2021;76(1):1–6.

10. Tarasova E., Bogacheva P., Chernyshev K., Balezina O. Quantal size increase induced by the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol requires activation of CGRP receptors in mouse motor synapses. Synapse. 2024;78(1):e22281.

11. McArdle J.J., Albuquerque E.X. A Study of the reinnervation of fast and slow mammalian muscles. J. Gen. Physiol. 1973;61(1):1–23.

12. McArdle J.J. Complex end-plate potentials at the regenerating neuromuscular junction of the rat. Experimental. Neurology. 1975;49(3):629–638.

13. Argentieri T.M., Aiken S.P., Laxminarayan S., McArdle J.J. Characteristics of synaptic transmission in reinnervating rat skeletal muscle. Pflügers Arch. 1992;421(2–3):256–261.

14. Балезина О. П., Богачева П. О., Орлова Т. Ю. Влияние блокаторов кальциевых каналов L-типа на активность новообразуемых синапсов мыши. Бюлл. эксп. биол. мед. 2007;143(2):128–131.

15. Favero M., Lorenzetto E., Bidoia C., Buffelli M., Busetto G., Cangiano A. Synapse formation and elimination: role of activity studied in different models of adult muscle reinnervation. J. Neurosci. Res. 2007;85(12):2610–2619.

16. Teodori R.M., Betini J., de Oliveira L.S., Sobral L.L., Takeda S.Y., de Lima Montebelo M.I. Swimming exercise in the acute or late phase after sciatic nerve crush accelerates nerve regeneration. Neural. Plast. 2011:2011:783901.

17. Gaydukov A.E, Bogacheva P.O, Tarasova E.O., Molchanova A.I, Miteva A.S, Pravdivceva E.S, Balezina O.P. Regulation of acetylcholine quantal release by coupled thrombin/BDNF signaling in mouse motor synapses. Cells. 2019;8(7):762.

18. Sugiura Y., Ko, C.P. Novel modulatory effect of L-type calcium channels at newly formed neuromuscular junctions. J. Neurosci. 1997;17(3):1101–1111.

19. Santafe M.M,. Garcia N., Lanuza M.A., Uchitel O.D., Tomas J. Calcium channels coupled to neurotransmitter release at dually innervated neuromuscular junctions in the newborn rat. Neurosci. 2001;102(3):697–708.

20. Rey S., Maton G., Satake S., Llano I., Kang S., Surmeier D.J., Silverman R.B., Collin T. Physiological involvement of presynaptic L-type voltage-dependent calcium channels in GABA release of cerebellar molecular layer interneurons. J. Neurochem. 2020;155(4):390–402.

21. Deng W.K., Wang X., Zhou H.C., Luo F. L-type Ca2+ channels and charybdotoxin-sensitive Ca2+-activated K+ channels are required for reduction of GABAergic activity induced by β2-adrenoceptor in the prefrontal cortex. Mol. Cell. Neurosci. 2019;101:103410.

22. Boczek T., Zylinska L. Receptor-dependent and independent regulation of voltage-gated Ca2+ channels and Ca2+-permeable channels by endocannabinoids in the brain. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(15):8168.

23. Zou S., Kumar U. Cannabinoid receptors and the endocannabinoid system: Signaling and function in the central nervous system. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(3):833.

24. Laprairie R.B., Bagher A.M., Kelly M.E., Dupre D.J., Denovan-Wright E.M. Type 1 cannabinoid receptor ligands display functional selectivity in a cell culture model of striatal medium spiny projection neurons. J. Biol. Chem. 2014;289(36):24845–24862.

25. Al-Zoubi R., Morales P., Reggio P. H. Structural insights into CB1 receptor biased signaling. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(8):1837.