Изменения регуляции церебральных вазоактивных реакций при старении: вклад Н₂S в cGMP-индуцированную дилатацию

Сигнальный каскад «NO (nitric oxide) → растворимая гуанилатциклаза (sGC, soluble guanylate cyclase) → циклический гуанозинмонофосфат (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) → протеинкиназа G (PKG, protein kinase G)» играет значительную роль в дилатации сосудов, и его нарушения могут являться причиной цереброваскуляных заболеваний. Ключевым звеном сигнальной системы NO → PKG является cGMP, внутриклеточный уровень которого во многом регулируется расщепляющими его ферментами – cGMP-гидролизующими фосфодиэстеразами (PDE, phosphodiesterase). Старение сопровождается снижением скорости синтеза NO и уровня cGMP, а также повышением активности PDE. В этих условиях возможно увеличение вклада компенсаторных механизмов в активацию отдельных участков сигнального пути NO → PKG, в частности, с участием посредников, изменяющих уровень cGMP. В качестве одного из активаторов пути NO→PKG в настоящее время рассматривается сероводород (H₂S, hydrogen sulfide), который может повышать уровень cGMP в клетке путем ингибирования PDE или непосредственно взаимодействовать с cGMP, что сопровождается образованием биологически активных соединений, менее подверженных ферментативному разложению. H₂S-опосредованная активация cGMP показана в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов брыжейки и аорты, но в сосудах головного мозга этот механизм не изучен. Целью работы стало изучение вклада H₂S в регуляцию cGMP-индуцированной вазодилатации мозговых сосудов и изменения этого механизма регуляции вазоактивных реакций при старении. У крыс Sprague-Dawley в возрасте 4 мес. (молодые) и 18 мес. (взрослые) методом прижизненной микрофотосъемки проводили сравнительное исследование выраженности дилататорной реакции пиальных артерий на воздействие проникающего в клетки аналога cGMP – 8-Br-cGMP (8-bromine-cyclic guanosine monophosphate), а также оценивали влияние экзогенного (донор – NaHS, sodium hydrosulfide) и эндогенного H₂S на выраженность cGMP-индуцированной вазодилатации. В качестве блокатора эндогенного H₂S применяли пропаргилглицин (propargylglycine). Показано, что у крыс в возрасте 4 мес. опосредованная H₂S регуляция индуцированной cGMP дилатации пиальных артерий выражена только у крупных артерий диаметром более 40 мкм.

Старение приводит к усилению вклада эндогенного H₂S в индуцированную cGMP дилатацию пиальных артерий всех калибров и увеличению чувствительности cGMP-опосредо ванных реакций мелких пиальных артерий к экзогенному H₂S.

1. Mazuryk O., Gurgul I., Oszajca M., Polaczek J., Kieca K., Bieszczad-Żak E., Martyka T., Stochel G. Nitric Oxide signaling and sensing in age-related diseases. Antioxidants (Basel). 2024;13(10):1213.

2. Cai Z., Wu C., Xu Y., Cai J., Zhao M., Zu L. The NO-cGMP-PKG axis in HFpEF: From pathological mecha nisms to potential therapies. Aging Dis. 2023;14(1):46–62.

3. Feil R., Lohmann S.M., de Jonge H., Walter U., Hofmann F. Cyclic GMP-dependent protein kinases and the cardiovascular system: Insights from genetically modified mice. Circ. Res. 2003;93(10):907–916.

4. Lehners M., Dobrowinski H., Feil S., Feil R. cGMP signaling and vascular smooth muscle cell plasticity. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2018;5(2):20.

5. Kraehling J.R., Sessa W.C. Contemporary approaches to modulating the nitric oxide-cGMP pathway in cardiovascular disease. Circ. Res. 2017;120(7):1174–1182.

6. Grześk G., Witczyńska A., Węglarz M., Wołowiec Ł., Nowaczyk J., Grześk E., Nowaczyk A. Soluble guanylyl cyclase activators-promising therapeutic option in the pharmacotherapy of heart failure and pulmonary. Hypertension. Molecules. 2023;28(2):861.

7. Munteanu C., Popescu C., Vlădulescu-Trandafir A.I., Onose G. Signaling paradigms of H2S-induced vasodilation: A comprehensive review. Antioxidants (Basel). 2024;13(10):1158.

8. Szabo C. Hydrogen sulfide, an enhancer of vascular nitric oxide signaling: mechanisms and implications. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2017;312(1):C3–C15.

9. Nalli A.D., Bhattacharya S., Wang H., Kendig D.M., Grider J.R., Murthy K.S. Augmentation of cGMP/PKG pathway and colonic motility by hydrogen sulfide. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017;313(4):G330–G341.

10. Fu Q., Wang Y., Yan C., Xiang Y.K. Phosphodiesterase in heart and vessels: from physiology to diseases. Physiol. Rev. 2024;104(2):765–834.

11. Schlossmann J., Schinner E. cGMP becomes a drug target. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2012;385(3):243–252.

12. Lee H.J., Feliers D., Mariappan M.M., Sataranatarajan K., Choudhury G.G., Gorin Y., Kasinath B.S. Tadalafil integrates nitric oxide-hydrogen sulfide signaling to inhibit high glucose-induced matrix protein synthesis in podocytes. J. Biol. Chem. 2015;290(19):12014–12026.

13. Pourbagher-Shahri A.M., Farkhondeh T., Talebi M., Kopustinskiene D.M., Samarghandian S., Bernatoniene J. An overview of NO signaling pathways in aging. Molecules. 2021;26(15):4533.

14. Willkie S.E., Borland G., Carter R.N., Morton N.M., Selman C. Hydrogen sulfide in ageing, longevity and disease. Biochem. J. 2021;478(19):3485–3504.

15. Cesarini V., Guida E., Campolo F., Crescioli C., Di Baldassarre A., Pisano C., Balistreri C.R., Ruvolo G., Jannini E.A., Dolci S. Type 5 phosphodiesterase (PDE5) and the vascular tree: From embryogenesis to aging and disease. Mech. Ageing Dev. 2020;190:111–311.

16. Calabrese V., Scuto M., Salinaro A.T., Dionisio G., Modafferi S., Ontario M.L., Greco V., Sciuto S., Schmitt C.P., Calabrese E.J., Peters V. Hydrogen sulfide and carnosine: modulation of oxidative stress and inflammation in kidney and brain axis. Antioxidants (Basel). 2020;9(12):1303.

17. Hine C., Zhu Y., Hollenberg A.N., Mitchell J.R. Dietary and endocrine regulation of endogenous hydrogen sulfide production: implications for longevity. Antioxid. Redox Signal. 2018;28(16):1483–1502.

18. Predmore B.L., Alendy M.J., Ahmed K.I., Leeuwenburgh C., Julian D. The hydrogen sulfide signaling system: changes during aging and the benefits of caloric restriction. Age (Dordr.). 2010;32(4):467–481.

19. Gorshkova O.P. The contribution of BK channels to ischemic/reperfusion changes in cerebral blood flow. J. Evol. Biochem. Physiol. 2024;60(Suppl. 1):S125–S134.

20. Shuvaeva V.N., Gorshkova O.P. Role of BKCa channels in pial-vessel dilation in rats of different ages. Adv. Gerontol. 2023;13(4);188–195.

21. Koeppen M., Feil R., Siegl D., Feil S., Hofmann F., Pohl U., de Wit C. cGMP-dependent protein kinase mediates NO- but not acetylcholine-induced dilations in resistance vessels in vivo. Hypertension. 2004;44(6):952–955.

22. Bucci M., Papapetropoulos A., Vellecco V., Zhou Z., Zaid A., Giannogonas P., Cantalupo A., Dhayade S., Karalis K.P., Wang R., Feil R., Cirino G. cGMP-dependent protein kinase contributes to hydrogen sulfide-stimulated vasorelaxation. PLoS One. 2012;7(12):e53319.

23. Chen S., Guo F., Liu X., Xi J., Xue M., Guo Y., Wen J., Dong L., Chen Z. Roles of the RhoA-ROCK signaling pathway in the endothelial H2S production and vasodilation in rat cerebral arteries. ACS Omega. 2022;7(22):18498–18508.

24. Van der Linden J., Trap L., Scherer C.V., Roks A.J.M., Danser A.H.J., van der Pluijm I., Cheng C. Model systems to study the mechanism of vascular aging. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(20):15379.

25. Горшкова О.П. Особенности механизмов NO-опосредованной дилатации пиальных артерий на воздействие ацетилхолина у стареющих крыс. Интегративная физиология. 2022;3(3):367–377.

26. Wang J., Peng X., Lassance-Soares R.M., Najafi A.H., Alderman L.O., Sood S., Xue Z., Chan R., Fa ber J.E., Epstein S.E., Burnett M.S. Aging-induced colla teral dysfunction: impaired responsiveness of collaterals and susceptibility to apoptosis via dysfunctional eNOS signaling. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2011;4(6):779–789.

27. Бонь Л.И., Максимович Н.Е. Морфологические представления о кровообращении головного мозга крысы. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2018;17(2):30–36.

28. Привалова И.Л., Горпинич А.Б., Озерова И.Ю., Глотова И.В., Богданова Е.И. Анализ функциональной значимости изменений ионного состава плазмы крови в экспериментальных исследованиях с использованием крыс в качестве биологических тест-систем. Современные проблемы науки и образования. 2018;(4):195.