ВЛИЯНИЕ КРАТКОСРОЧНОГО ГИПОКСИЧЕСКОГО СТРЕССА НА ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ ПЕРИВАСКУЛЯРНЫХ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК

Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) способны дифференцироваться в остео-, адипо- и хондронаправлении, а также влиять на репарацию, регенерацию и иммунный ответ. Эти свойства, в особенности иммуносупрессия, делают МСК перспективным инструментом для клеточной терапии и регенеративной медицины.
Краткосрочный гипоксический стресс, возникающий в поврежденных тканях, может негативно отразиться на способности МСК модулировать активность активированных мононуклеарных клеток периферической крови (МНК). В настоящей работе изучено влияние краткосрочного гипоксического воздействия (менее 1% кислорода) на иммуносупрессорный потенциал МСК, постоянно культивируемых при уровне кислорода, близком к тканевому (5%). При тканевом уровне кислорода среди находящихся в суспензии МНК в присутствии МСК было выявлено увеличение доли клеток врожденного иммунитета – естественных киллеров (ЕК) – и снижение процента клеток адаптивного иммунитета – Т-лимфоцитов HLA-DR+, а также показано существенное подавление пролиферации Т-клеток. Среди прикрепившихся МНК была выше доля моноцитов и ниже доля ЕК-Т-клеток. Краткосрочный гипоксический стресс не оказал влияния на способность МСК подавлять пролиферацию и активацию лимфоцитов в суспензии. Однако среди лейкоцитов, прикрепившихся к МСК, было отмечено уменьшение доли моноцитов и ослабление супрессии в отношении ЕК-Т-клеток. Таким образом, гипоксический стресс не влиял на иммуномодулирующую активность МСК в отношении находящихся в суспензии МНК. Снижение доли моноцитов, образующих прямые клеточные контакты с МСК, может негативно отразиться на формировании противовоспалительного фенотипа макрофагов. In vivo это может вызвать замедление “ответа на повреждение” при воспалении.

1. Murphy M.B., Moncivais K., Caplan A.I. Mesenchymal stem cells: environmentally responsive therapeutics for regenerative medicine // Exp. Mol. Med. 2013. Vol. 45. e54.

2. Murray I.R., West C.C., Hardy W.R., James A.W., Park T.S., Nguyen A., Tawonsawatruk T., Lazzari L., Soo C., P ault B. Natural history of mesenchymal stem cells, from vessel walls to culture vessels // Cell. Mol. Life Sci. 2014. Vol. 71. N 8. P. 1353–1374.

3. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic // Exp. Hematol. 2008. Vol. 36. N 6. P. 733–741.

4. Benvenuto F., Ferrari S., Gerdoni E., Gualandi F., Frassoni F., Pistoia V., Mancardi G., Uccelli A. Human mesenchymal stem cells promote survival of T cells in a quiescent state // Stem Cells. 2007. Vol. 25. N 7. P. 1753–1760.

5. Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M., Milanesi M., Longoni P.D., Matteucci P., Grisanti S., Gianni A.M. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli // Blood. 2002. Vol. 99. N 10. P. 3838–3843.

6. Kronsteiner B., Wolbank S., Peterbauer A., Hackl C., Redl H., van Griensven M., Gabriel C. Human mesenchymal stem cells from adipose tissue and amnion influence T-cells depending on stimulation method and presence of other immune cells // Stem Cells Dev. 2011. Vol. 20. N 12. Р. 2115–2126.

7. Engela A.U., Baan C.C., Dor F.J., Weimar W., Hoogduijn M.J. On the interactions between mesenchymal stem cells and regulatory T cells for immunomodulation in transplantation // Front. Immunol. 2012. Vol. 3. 126.

8. Gornostaeva A.N., Andreeva E.R., Buravkova L.B. Human MMSC immunosuppressive activity at low oxygen tension: direct cell-to-cell contacts and paracrine regulation // Human Physiology. 2013. Vol. 39. N 2. P. 136–146.

9. Corcione A., Benvenuto F., Ferreti E., Giunti D., Cappiello V., Cazzanti F., Risso M., Gualandi F., Mancardi G.L., Pistoia V., Uccelli A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions // Blood. 2006. Vol. 107. N 1. P. 367–372.

10. Krampera M., Cosmi L., Angeli R., Pasini A., Liotta F., Andreini A., Santarlasci V., Mazzinghi B., Pizzolo G., Vinante F., Romagnani P., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Role for interferon-gamma in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells // Stem Cells. 2006. Vol. 24. N 2. P. 386–398.

11. Kim J., Hematti P. Mesenchymal stem cell-educated macrophages: a novel type of alternatively activated macrophages // Exp. Hematol. 2009. Vol. 37. N 12. P. 1445–1453.

12. Melief S.M., Geutskens S.B., Fibbe W.E., Roelofs H. Multipotent stromal cells skew monocytes towards an antiinflammatory interleukin-10-producing phenotype by production of interleukin-6 // Haematologica. 2013. Vol. 98. N 6. P. 888–895.

13. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm // J. Cell Physiol. 2009. Vol. 219. N 2. P. 271–275.

14. Buravkova L.B., Grinakovskaya O.S., Andreeva E.R., Zhambalova A.P., Kozionova M.P. Characteristics of human lipoaspirate-isolated mesenchymal stromal cells cultivated under lower oxygen tension // Cell Tiss. Biol. 2009. Vol. 3. N 1. P. 23–28.

15. Fotia C., Massa A., Boriani F., Baldini N., Granchi D. Hypoxia enhances proliferation and stemness of human adipose-derived mesenchymal stem cells // Cytotechnology. 2015. Vol. 67. N 6. P. 1073–1084.

16. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells // Mol. Biol. Cell. 2002. Vol. 13. N 12. P. 4279–4295.

17. Parish C.R. Fluorescent dyes for lymphocyte migration and proliferation studies // Immunol. Cell Biol. 1999. Vol. 77. N 6. P. 499–508.

18. Glennie S., Soeiro I., Dyson P.J., Lam E.W., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells // Blood. 2005. Vol. 105. N 7. P. 2821–2827.

19. Gornostaeva A., Andreeva E., Buravkova L. Factors governing the immunosuppressive effects of multipotent mesenchymal stromal cells in vitro // Cytotechnology. 2016. Vol. 68. N 4. P. 565–577.

20. Ren G., Zhao X., Zhang L., Zhang J., L’Huillier A., Ling W., Roberts A.I., Le A.D., Shi S., Shao C., Shi Y. Inflammatory cytokine-induced intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in mesenchymal stem cells are critical for immunosuppression // J. Immunol. 2010. Vol. 184. N 5. P. 2321–2328.

21. Hofmeyer K.A., Ray A., Zang X. The contrasting role of B7-H3 // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2008. Vol. 105. N 30. P. 10277–10278.

22. Espagnolle N., Balguerie A., Arnaud E., Sensebé L., Varin A. CD54-mediated interaction with pro-inflammatory macrophages increases the immunosuppressive function of human mesenchymal stromal cells // Stem Cell Reports. 2017. Vol. 8. N 4. P. 961–976

23. Andreeva E.R., Lobanova M.V., Udartseva O.O., Buravkova L.B. Response of adipose tissue-derived stromal cells in tissue-related О2 microenvironment to short-term hypoxic stress // Cells Tissues Organs. 2015. Vol. 200. N 5. P. 307–315.